この記事の筆者：仲田洋美（医師）
脳海綿状血管奇形（CCM）遺伝子検査｜ミネルバクリニック
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脳海綿状血管奇形とは
脳海綿状血管奇形（Cerebral Cavernous Malformation: CCM）は、脳や脊髄に発生する血管の形成異常です。異常に拡張した薄い壁の毛細血管が密に集合して海綿状（スポンジ状）の構造を形成することからこの名称で呼ばれています。
本疾患は、病名に「腫」という漢字が含まれることから腫瘍と誤解されることがありますが、実際には腫瘍ではなく先天性の血管奇形です。より正確に病態を表すため、海綿状血管奇形、または海綿状血管腫（cavernous angioma、cavernoma）とも呼ばれます。
脳海綿状血管奇形は、発生頻度が人口の約0.5％（200人に1人）と推定されており、比較的よく見られる脳血管奇形です。大脳、小脳、脳幹のいずれの部位にも発生し、大きさは数ミリメートルから数センチメートルまで様々です。多くの症例では無症状のまま経過しますが、出血やてんかん発作を契機に発見されることもあります。
症状と病態
脳海綿状血管奇形の血管壁は正常な脳血管と異なり、弾性繊維や平滑筋、血管細胞間の密着結合などの重要な構造が欠けています。このため血管壁が非常に脆弱で、出血を起こしやすい特徴があります。血管奇形の周囲には古い出血の痕跡であるヘモジデリンが沈着していることが多く、MRI検査で特徴的な所見として認められます。
主要症状
- てんかん発作（最も一般的な症状）
- 頭痛
- 脳内出血による神経症状
- 局所神経症状（病変の部位により異なる）
- 無症状（脳ドックなどで偶然発見されることも多い）
出血リスクについて
脳海綿状血管奇形は低流量・低圧の病変であるため、脳動静脈奇形と比べると出血リスクは比較的低いとされています。しかし、一度出血すると再出血のリスクが高まり（年間0.7～6％）、症状が悪化しやすくなります。出血は多くの場合、大量出血にはなりませんが、繰り返すことで病変が徐々に増大し、周囲の脳組織を圧迫することがあります。
てんかん発作
てんかん発作は脳海綿状血管奇形の最も一般的な症状です。特に大脳皮質や側頭葉内側に位置する病変では、症候性てんかんの原因となることが多く、発作は加齢とともに頻度が増加し、重症化する傾向があります。病変周囲のヘモジデリン沈着や反復する微小出血が脳組織を刺激し、てんかん発作を引き起こすと考えられています。
部位による症状の違い
病変の発生部位によって症状は異なります：
- 大脳皮質・側頭葉：てんかん発作が主な症状となります
- 脳幹部：運動麻痺、感覚障害、複視、嚥下障害など重篤な神経症状を呈することがあります
- 脳室壁周囲：脳室内出血のリスクがあります
- 脊髄：運動麻痺、感覚障害、膀胱直腸障害などの脊髄症状を呈します
遺伝性脳海綿状血管奇形について
脳海綿状血管奇形は、発生様式により孤発性（散発性）と家族性（遺伝性）の2つに大別されます。全体の約80％は孤発性で、残り約20％が家族性です。
孤発性脳海綿状血管奇形
孤発性の場合、通常は脳内に1か所のみ病変が認められ、遺伝性はありません。多くの孤発性脳海綿状血管奇形は静脈奇形（developmental venous anomaly: DVA）を合併しており、静脈奇形と関連して二次的に発生すると考えられています。
家族性脳海綿状血管奇形
家族性脳海綿状血管奇形は常染色体優性遺伝（顕性遺伝）の形式をとる遺伝性疾患です。同一家族内（3等親以内）に2人以上の患者さんがいる場合、家族性と診断されます。
家族性の場合、以下の特徴が認められます：
- 脳内に複数の海綿状血管奇形が多発しやすい（数個から数百個に及ぶこともあります）
- 若年で発症しやすい傾向があります
- 時間経過とともに新たな病変が出現したり、既存の病変が増大・縮小することがあります
- 遺伝子変異を持つ親の子どもが発症する確率は50％です
- 遺伝子を持っていても必ずしも症状を呈するとは限りません（浸透率の問題）
原因遺伝子
家族性脳海綿状血管奇形の原因として、現在3つの遺伝子が同定されています：
- CCM1遺伝子（KRIT1遺伝子）：第7染色体長腕（7q11.2-q21）に位置します。家族性患者の約40％にこの遺伝子変異が認められ、最も頻度が高い原因遺伝子です
- CCM2遺伝子：第7染色体短腕（7p15-p13）に位置します
- CCM3遺伝子（PDCD10遺伝子）：第3染色体長腕に位置します
これらの遺伝子はいずれも血管内皮細胞間の接着結合（タイトジャンクション）の形成と維持に関与するタンパク質をコードしています。遺伝子変異によりこれらのタンパク質の機能が障害されると、血管内皮細胞間の結合が弱まり、海綿状血管奇形が形成されると考えられています。
皮膚病変の合併
家族性脳海綿状血管奇形の患者さんでは、皮膚に血管性病変を合併することがあります。過角化性皮膚毛細血管静脈奇形、点状毛細血管奇形、深部青色結節などが報告されており、診断の手がかりとなることがあります。
ミネルバクリニックの脳海綿状血管奇形遺伝子パネル検査の特徴
「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」とは、現在脳海綿状血管奇形の原因として報告されている3つの遺伝子（CCM2、KRIT1、PDCD10）に異常があるかどうかを、一度に調べられる検査方法です。
従来の検査方法の場合、複数の関連遺伝子を調べるために、A遺伝子の検査をして異常がなければ次にB遺伝子を検査する、というように何度も検査する必要がありました。もちろん、検査のたびに高額な料金がかかります。
何度も検査することでかかる費用や手間は、患者さんにとって大きな負担になります。ミネルバクリニックではそうした不便を解消するために、脳海綿状血管奇形に関連する3遺伝子を一度に調べられる「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」を採用しています。
一般的な遺伝子検査のメリットとデメリットについてはこちらのページをご覧ください。
1.費用がリーズナブル
一般的な医療機関で脳海綿状血管奇形の遺伝子検査を行う場合、単一遺伝子ごとに数万円から数十万円の費用がかかることが多く、複数の遺伝子を調べる場合は非常に高額になります。
当院では、脳海綿状血管奇形に関係するとされる3つの遺伝子を一度に調べられる「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」をリーズナブルに受けられます。（費用はページの一番下をご確認ください。）
2.結果が出るまでがはやい
一般的な医療機関で行える脳海綿状血管奇形の遺伝子検査の場合、結果が出るまでには通常数週間から数ヶ月かかることがあります。また、単一遺伝子の検査で異常が見つからなかった場合、追加の遺伝子検査が必要になることもあります。
当院で行う「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」の場合、3つの遺伝子を、2～3週間程度で一度に調べることが可能です。
3.一気にまとめてできる
臨床症状や画像所見から家族性脳海綿状血管奇形を疑って単一遺伝子検査を行っても、病的変異が見つからないことがあります。また、他の遺伝子に変異があるかどうかまでは分かりません。
当院で行う「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」ならば、臨床的に重要な3つの原因遺伝子を同時に検査できるという利点があります。
オプション
塩基配列 （料金に含まれる）
欠失・挿入 （料金に含まれる）
至急：結果が出るまでの期間が約７日短くなります。 33,000円
VUS除外 *VUS（variant of unknown significance）とは病的意義がよく分かっていない変異の事を指します。（無料）
検査内容
「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」では、脳海綿状血管奇形に関係するとされる3種類の遺伝子（CCM2、KRIT1、PDCD10）をまとめて検査します。
「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」は、家族性脳海綿状血管奇形の遺伝的原因をお持ちの方を見つける可能性を高められると同時に、現在および将来的に活用できる情報を提供します。
どんな人が受けたらいいの？
【脳海綿状血管奇形の個人歴または家族歴のある方】に
「脳海綿状血管奇形 NGSパネル検査」を受けることをおすすめします。
この検査は以下のような方に適しています：
・MRI検査で脳内に複数の海綿状血管奇形が認められた方
・脳海綿状血管奇形によるてんかん発作がある方
・脳海綿状血管奇形からの出血を経験した方
・若年で脳海綿状血管奇形と診断された方
・家族に脳海綿状血管奇形の患者さんがいる方（特に3等親以内に2人以上）
・皮膚に血管性病変を合併している方
・将来子どもを持つことを考えている患者さんで、遺伝リスクの評価を希望される方
・家族性脳海綿状血管奇形が疑われる家系の無症状の方でリスク評価を希望される方
このパネル検査は、血液、抽出DNA、頬粘膜スワブ、または唾液検体で実施可能です。モザイク現象の検出は目的としておらず、腫瘍組織での検査は適応外です。
検査で得られる患者さんの潜在的利益は？
遺伝子検査により原因が判明すると、脳海綿状血管奇形の診断確定や、適切な治療・管理方針の決定に役立ちます。また、リスクが判明した場合には、定期的なMRI検査によるモニタリング、適切な抗てんかん薬の使用、必要に応じた外科的治療の検討などを行うことができます。
遺伝子検査により以下の利益が期待できます：
・家族性脳海綿状血管奇形の診断の確立
・孤発性か家族性かの鑑別
・無症状の家族メンバーのリスク評価
・適切な経過観察プロトコルの確立（定期的MRI検査の必要性判断）
・てんかん発作の適切な管理
・出血リスクの評価と予防的対応
・外科的治療（摘出術）の適応判断
・新規病変の出現や既存病変の変化のモニタリング
・脊髄病変の有無の評価
・家族の発症リスクに関する情報提供
・家族計画のためのオプション提供
・出生前・着床前診断の選択肢提供
・将来的な治療法の臨床試験への参加機会
患者さんで病原性変異が同定された場合、常染色体優性遺伝であるため、子どもが遺伝子変異を受け継ぐリスクは50％です。ただし、遺伝子変異を受け継いでも必ずしも症状が出現するとは限りません（浸透率の問題）。家族を検査することでそのリスクを明らかにすることが重要です。
対象遺伝子
- 詳しくはこちら
-
CCM2, KRIT1, PDCD10 ( 3遺伝子 )
各遺伝子の詳細：
・CCM2遺伝子：
第7染色体短腕（7p15-p13）に位置する遺伝子で、マルカベルニン（malcavernin）というタンパク質をコードしています。このタンパク質は血管内皮細胞の接着結合の維持に重要な役割を果たしており、CCM2遺伝子の変異により血管壁が脆弱になり海綿状血管奇形が形成されます。家族性脳海綿状血管奇形の原因遺伝子の一つです。・KRIT1遺伝子（CCM1遺伝子）：
第7染色体長腕（7q11.2-q21）に位置する遺伝子で、KRIT1（Krev interaction trapped 1）タンパク質をコードしています。このタンパク質は血管内皮細胞間の密着結合（タイトジャンクション）の形成と維持に関与しています。家族性脳海綿状血管奇形の最も頻度が高い原因遺伝子で、家族性患者の約40％にこの遺伝子変異が認められます。脳内に多発性の病変を形成しやすいことが特徴です。・PDCD10遺伝子（CCM3遺伝子）：
第3染色体長腕に位置する遺伝子で、プログラム細胞死10（programmed cell death 10）タンパク質をコードしています。このタンパク質は血管新生や細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）の制御に関与しています。PDCD10遺伝子の変異も血管内皮細胞の接着結合の障害を引き起こし、海綿状血管奇形の形成につながります。家族性脳海綿状血管奇形の原因遺伝子の一つです。これら3つの遺伝子はいずれも常染色体優性遺伝の形式をとり、遺伝子変異を持つ親から子どもへ50％の確率で伝わります。遺伝子変異が同定された場合、家族メンバーの遺伝カウンセリングと遺伝子検査が推奨されます。
カバレッジ
カバレッジとは、遺伝子検査においてDNA配列がどの程度正確に読み取られたかを示す指標です。「20x」は同じ部位を20回読み取ることを意味し、読み取り回数が多いほど検査の精度が高くなります。
≥99% at 20x（読み取り深度平均20回以上）
これは、検査対象遺伝子の99%以上の領域を、20回以上の高い精度で読み取ることができることを示しています。
検体
血液（EDTAチューブ4ml×2本、紫色キャップ）、抽出DNA（EBバッファー中3μg）、頬粘膜スワブ、唾液（要請により採取キット提供）
※唾液・口腔粘膜擦過組織・血液いずれもオンライン診療が可能です。
ほとんどの検査は唾液・口腔粘膜擦過組織で実施できます。
血液検体の場合は、全国の提携医療機関で採血をお願いします。
オンライン診療（ビデオ通話での診療）で遺伝カウンセリングを行った後、検体を当院にお送りいただく流れとなります。
検体採取キットは検査料金をお支払いいただいた後にお送りいたします。ご自身で勝手に検体を採取しないでください。
検査の限界
- 詳しくはこちら
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すべての配列決定技術には限界があります。この分析は次世代シーケンシング（NGS）により実施され、コード領域とスプライス接合部の検査を目的として設計されています。次世代シーケンシング技術と当院のバイオインフォマティクス分析により、偽遺伝子配列やその他の高度に相同な配列の寄与は大幅に減少しますが、これらは配列決定および欠失/重複分析の両方において病原性変異体対立遺伝子を同定するアッセイの技術的能力を時に妨げる可能性があります。
低品質スコアの変異確認および被覆標準を満たすためにサンガー配列決定が使用されます。注文された場合、欠失/重複分析は、１つの完全な遺伝子（頬粘膜スワブ検体および全血検体）および2つ以上の連続するエキソンサイズ（全血検体のみ）のゲノム領域の変化を同定できます。単一エキソンの欠失または重複が時に同定される場合がありますが、この検査では日常的に検出されません。同定された推定欠失または重複は、直交法（qPCRまたはMLPA）により確認されます。
この検査では、疾患を引き起こす可能性がある特定のタイプのゲノム変化は検出されません。これには、転座や逆位、反復伸長（例：三塩基またはヘキサ塩基）、ほとんどの調節領域（プロモーター領域）または深部イントロン領域（エキソンから20bp以上）の変化が含まれますが、これらに限定されません。この検査は体細胞モザイクまたは体細胞変異の検出を目的として設計または検証されていません。
※この検査パネルでは、既知の3つの原因遺伝子のみを対象としています。検査で病原性変異が検出されなくても、家族性脳海綿状血管奇形を完全に否定することはできません。また、孤発性の脳海綿状血管奇形の場合、遺伝子変異は通常認められません。臨床症状と画像所見に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
結果が出るまでの期間
2～3週間
※至急オプションを利用すると、結果が出るまでの期間が約７日短くなります。
料金
税込み275,000円
遺伝カウンセリング料金は別途30分16,500円（税込）
よくあるご質問
- どのような症状があれば検査を受けるべきですか？
- MRI検査で脳内に複数の海綿状血管奇形が認められた方、若年で発症した方、繰り返すてんかん発作や脳出血がある方におすすめします。また、家族に脳海綿状血管奇形の患者さんがいる場合（特に3等親以内に2人以上）も、家族性の可能性があるため検査をご検討ください。
- 検査はどのように行いますか？
- 血液採取（4ml×2本）または唾液・頬粘膜スワブで検査可能です。唾液や頬粘膜の場合はオンライン診療も可能で、遠方の方でもクリニックにお越しいただかずに検査を受けられます。
- 家族性と孤発性の違いは何ですか？
- 孤発性は全体の約80％を占め、通常は脳内に1か所のみ病変があり遺伝性はありません。家族性は約20％で、脳内に複数の病変が多発しやすく、常染色体優性遺伝（親から子へ50％の確率で伝わる）の形式をとります。若年発症しやすく、時間とともに新たな病変が出現することがあります。
- 家族も検査を受ける必要がありますか？
- 家族性脳海綿状血管奇形は常染色体優性遺伝のため、患者さんのお子さんが遺伝子変異を受け継ぐ確率は50％です。ただし、遺伝子変異を持っていても必ずしも症状が出るとは限りません。ご家族の検査により、リスク評価と適切な経過観察が可能になります。
- 検査で異常が見つからなかった場合はどうなりますか？
- この検査では既知の3つの遺伝子のみを対象としているため、検査で病原性変異が検出されなくても家族性を完全に否定することはできません。また、孤発性の場合は遺伝子変異は通常認められません。MRI所見と臨床症状に基づいた診断と管理が引き続き重要です。
- 脳海綿状血管奇形の治療はどのように行われますか？
- 無症状の場合は経過観察が基本です。てんかん発作がある場合は抗てんかん薬による治療を行います。出血を繰り返す場合や、増大して周囲を圧迫する場合、難治性てんかんの原因となっている場合などは、外科的摘出術が検討されます。定期的なMRI検査によるモニタリングが重要です。
- 保険は適用されますか？
- 当検査は自費診療となり、保険適用外です。費用は税込み275,000円、別途遺伝カウンセリング料金（30分16,500円）が必要です。
- 結果はどのように説明されますか？
- 検査結果は遺伝カウンセリングにて詳しくご説明いたします。結果の意味、今後の対応、ご家族への影響、治療・管理選択肢、定期的なMRI検査の必要性などについて、専門的な観点から分かりやすくお伝えします。
- 子どもや将来の妊娠への影響はありますか？
- 家族性脳海綿状血管奇形は常染色体優性遺伝のため、患者さんのお子さんが遺伝子変異を受け継ぐ確率は50％です。ただし、遺伝子変異を持っていても必ずしも症状が出現するとは限りません。検査結果により、出生前診断や着床前診断など、将来の家族計画についてもご相談いただけます。
- 出血のリスクはどのくらいですか？
- 脳海綿状血管奇形は低流量・低圧の病変であるため、脳動静脈奇形と比べると出血リスクは比較的低いとされています。しかし、一度出血すると再出血のリスクが高まり（年間0.7～6％）、症状が悪化しやすくなります。病変の部位、大きさ、既往の出血歴などにより個々のリスクは異なります。
- 多発性の場合、すべての病変を治療する必要がありますか？
- いいえ。家族性で多発している場合でも、すべての病変を治療する必要はありません。無症状の病変は経過観察が基本です。症状を引き起こしている病変、出血を繰り返している病変、増大傾向にある病変など、治療適応のある病変のみを選択的に治療します。定期的なMRI検査で各病変の経過を観察することが重要です。
- 他の医療機関での検査との違いは何ですか？
- 当院では脳海綿状血管奇形に関連する3つの遺伝子を一度に検査でき、従来の単一遺伝子検査と比べて費用・時間を短縮できます。また、臨床遺伝専門医が常駐しており、すべての患者さんに対して専門医が必ず診療と遺伝カウンセリングを行います。オンライン診療にも対応しており、全国どこからでも専門的な診療を受けることが可能です。
