11p15微小重複症候群概要

www.omim.org/entry/130650
Beckwith-Wiedemann症候群（BWS; MIM #130650）は、父方の染色体に由来する11p15領域のマイクロデュプリケーションによって引き起こされることがある。この症候群の主な臨床的特徴は、多毛、舌足らず、水疱症、突出した目、耳のしわ、大きな腎臓、膵臓の過形成、および半側萎縮である。

染色体11p15.5領域のインプリンティング遺伝子の発現が異常をきたすと、BWSの表現型となる。染色体11p15.5領域にあるBWS関連遺伝子には、インスリン様成長因子2（IGF2）、H19、サイクリン依存性キナーゼインヒビター1C（CDKN1C）、カリウムチャネル電位依存性KQT様サブファミリーメンバー1（KCNQ1）、KCNQ1オーバーラッピング転写物1（KCNQ1OT1、またはlong QT intronic transcript 1）が含まれる。染色体 11p15 の分子変化は、BWS 患者の約 80％にしか認められていない。これは、一部の分子変化が体細胞モザイクであることに起因している。

染色体11p15.5領域のドメイン1は、テロメリックインプリントドメインであり、インプリント遺伝子であるH19とIGF2を含んでいる。H19は非翻訳RNAで、腫瘍抑制遺伝子として機能する可能性がある。IGF2は、強力な胎児の成長因子である。IGF2の過剰発現は、BWSの発症における重要な決定要因であると考えられている。H19とIGF2は相互に発現するインプリンティング遺伝子であり、H19は母性的に、IGF2は父性的に発現する。このドメイン内の遺伝子の発現は、H19の上流にあるIC1と呼ばれるICによって制御されている。IC1は通常、父方の対立遺伝子ではメチル化されており、母方の対立遺伝子ではメチル化されていない。転写の制御は、転写抑制因子CTCF（別名: CCCTC結合因子（CCCTC-binding factor）がIC1内のコンセンサス配列に結合することで行われる。CTCFはメチル化されていない配列（母方の対立遺伝子）にのみ結合し、H19プロモーターやIGF2プロモーターと相互作用する下流のエンハンサーの相互作用を調節する。BWSと孤立したIC1のメチル化獲得を持つ患者の約20％は、8量体結合転写因子4（OCT4）または性決定領域Y（Sry）-ボックス2（SOX2）転写因子結合部位に影響を与える一塩基変異または微小欠失を持っている。表現型は、ゲノム変化の親の由来と転写因子結合部位の関与の両方に依存する。このような新生突然変異のゲノム異常は、11p15.5の両方のインプリンテッド・ドメインで引き続き報告されている。

例えば、ドメイン2はセントロメリックインプリントドメインであり、インプリント遺伝子であるCDKN1C、KCNQ1、KCNQ1OT1を含んでいる。このドメインの制御は、KCNQ1遺伝子のイントロン10にあるIC2というインプリンティングセンターによって制御されている。IC2は、制御機能を持つノンコーディングRNAであるKCNQ1OT1のプロモーターを含む、メチル化に差のある領域である。BWSでは、IC2のメチル化が失われると、通常は父親が発現するKCNQ1OT1が二重に発現することになる。BWSでIC2でのメチル化が失われている個体では、CDKN1Cの発現が低下している。BWSの一部の症例では、IC2でのメチル化の喪失は、ゲノム上の複数のインプリンティング領域でのメチル化の変化と関連している。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
ミネルバクリニックでは、妊娠9週から受けられる赤ちゃんの健康診断である「NIPT」を業界最新の技術業界随一の対象疾患の広さで行っております。遺伝のエキスパートである臨床遺伝専門医が出生前診断を提供しておりますので、是非、お気軽にご相談ください。

この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号