がんの診断治療効果判定を血液検査の遺伝子検査で行えます｜利点欠点
リキッドバイオプシーとは血液中に循環している腫瘍のがん細胞や、血液中に存在する腫瘍細胞のDNAを調べるために、血液を採取して行う検査のことです。
100年以上も前に、研究者たちは腫瘍が体液中に分子や細胞を放出することを発見していました。最近になって、これらの分子や細胞を分析すると、組織生検で得られる情報と同じものが得られることがわかってきたのです。
がんの分野で特に注目されているのが、リキッドバイオプシー検査です。リキッドバイオプシー検査では、簡単な採血を行うことで、がん細胞や腫瘍から血流に放出される循環腫瘍DNA（ctDNA）を検出することができます。このctDNAは、腫瘍に関連した遺伝子変異を獲得しているため、「正常な」DNAとは異なります。そのため、ctDNAの検出は、がんの早期発見・診断の鍵となります。
リキッドバイオプシーはがんの早期発見、がんの再発の早期発見などに威力を発揮することが期待されています。
リキッドバイオプシーはどのような仕組みで可能なのですか？
一般的に、リキッドバイオプシーは、腫瘍から血液中に放出された遊離DNAや細胞を検出するもので、血液を採取するだけで済みます。腫瘍の位置によって、サンプルを採取して分析することが困難または不可能な場合に、特に有効です。
リキッドバイオプシーの利点とは？
リキッドバイオプシーは、非侵襲的で、迅速かつ正確で、特にリアルタイム性に優れています。また、腫瘍の不均一性を克服することができ、将来的には組織生検に取って代わる可能性があります。
リキッドバイオプシーは、DNA、RNA、タンパク質、エクソソームと呼ばれる小胞、細胞など、さまざまな種類の腫瘍物質を分析します。これらの検査では、血液、尿、脳脊髄液、唾液など、さまざまな体液中の分子や細胞を検出します。これらの体液は、通常、容易に手に入れることができ、ほとんどの場合、サンプルを採取する手順は、組織生検よりも侵襲性が低く、簡単に繰り返し行うことができます。この特徴により、液体バイオプシーは、組織バイオプシーが不得意とするいくつかの重要な用途に使用できる可能性があるのです。
リキッドバイオプシーの利用されかたとは？
リキッドバイオプシーは、がんの発生をモニターしたり、患者の治療に対する反応を追跡したり、治療を終えたが病気が再発するリスクが高い人のための「監視」方法として使用することができます。
最近では、循環腫瘍DNA（ctDNA：circulating tumor DNA）と呼ばれる血液中に遊離した腫瘍DNAを分析するリキッドバイオプシー検査に関する研究が盛んに行われており、ctDNAをベースにしたリキッドバイオプシー検査がいくつか臨床開発されています。
腫瘍DNAを用いたがんの早期発見
腫瘍が血流中に放出するDNAを分析することで、患者の治療に役立つ重要な情報を得ることができます。
ctDNAを用いた液体バイオプシーは、治療が最も効果的に行われる可能性のある早期の段階でがんを検出することができます。例えば、いくつかの研究では、画像検査などの従来の方法でがんと診断される数カ月前に、患者から採取した血液サンプルからctDNAを検出するリキッドバイオプシー検査が行われた。
しかし、実際にはがんが発生していないにもかかわらず、がんのDNAが検出されるという偽陽性の検査結果が出ることがありますし、あまり成長しない初期段階の腫瘍や、実際には患者に害を与えないほどゆっくりと成長する腫瘍が検出されてしまうという懸念もあります。
早期がん発見につきものかつ大問題の過剰治療のリスク
過剰治療のリスクは、早期がん発見の大きな問題です。リキッドバイオプシーだけで誰かを診断するという考えは、まだ検証されていません。まだ初期段階にあります。
患者の血液中のctDNAの存在が、早期がんの正確なマーカーとして使用できるかどうかを真に判断するには、前向きなコホート研究が必要であると彼女は付け加えた。例えば、ctDNAの検出が治療を必要とするかどうか、またその治療が患者の転帰を改善するかどうかを判断するための研究が必要となります。
これらの検査の感度と特異性、どのような腫瘍が検出できるのか、陽性の場合の倫理的な意味合い、そして、どのようにして臨床現場に情報を提供し、患者さんを導くのが最善なのかなど、いくつかの疑問を提起しました。現在、これらの疑問に答えようとする2つの新しい研究、CCGA試験とDETECT-A試験が発表されています。
CCGA試験では、50種類以上のがんを高い特異性（99％以上）で検出する検査法が用いられました。事前に指定した12種類の癌に対する感度は、腫瘍のステージに応じて上昇しました（ステージIの感度39％からステージIVの感度92％まで）。
DETECT-A試験では、血液検査と全身のPET画像を組み合わせて実施しました。また、特異度は99％以上と高く、65％のがんが早期に発見され、感度は腫瘍の種類によって異なりました。
しかし、これらの研究は、一般の人々を対象とした検査の倫理的な意味合いや、検査結果が陽性であった場合の対処法についての議論を再燃させました。
COVID-19のパンデミックから得られた明確な教訓は、高所得国であっても、大量の検査を行うことで、医療システムにおける既存の資金面での弱点をすぐに悪化させてしまうということです。世界中でがん患者が急増していることを考えると、特にがんに関してコストとベネフィットのバランスをとることは重要です。
がんの治療効果をモニタリングできる、再発を画像検査より早期に発見できる
リンパ腫患者の治療効果を追跡するために、リキッドバイオプシー検査の可能性を検証した研究結果からは、ctDNAの変化が化学療法の効果と相関していることが示された。さらに、ctDNAのパターンを利用して、ある患者さんの病気が再発したことを、CTスキャンで確認できるようになる数ヶ月前に検出することができました。
リキッドバイオプシーは画像診断よりもはるかに感度が高いことがこの研究でわかりました。
リキッドバイオプシーる治療効果のモニタリング
ctDNAを用いたリキッドバイオプシーは、非侵襲的で容易に繰り返し行うことができるため、治療中と治療終了後の両方において、患者の治療に対する反応をモニタリングするのに有用であると考えられる。臨床医は、治療に対する患者の反応を追跡することで、リアルタイムでの調整が可能になるのではないかと期待しています。つまり、検査の結果、治療がうまくいっていないと判断された場合には、治療を中止したり、調整したりすることができるのです。
NCIがん研究センターのMark Roschewski医学博士は、現在、特定の種類のがん患者の治療効果を追跡するために、CTスキャンなどの画像診断技術が使用されているが、腫瘍サイズの小さな変化を検出するには感度が十分ではなく、コストがかかる傾向にあると説明した。
がん検診のスクリーニング検査として
リキッドバイオプシー検査は、遺伝性がん症候群などの高リスク者の早期がんのスクリーニングに使用されることが想定されています。
また、MRIなどの他の検査と組み合わせて使用することも可能でしょう。
例えば、リキッドバイオプシー検査は、早期がんの可能性があり、他の侵襲性の高いスクリーニング検査を誰にするのがよいのかという候補となる人を特定するために、健康な人を対象とした日常的なプレスクリーニング方法として使用することができます。
腫瘍のDNAががんの精密治療に役立つ可能性
また、循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いたリキッドバイオプシーは、個人のがんに特有の分子的特徴を特定することで、治療の精密な治療計画の指針となることが期待されています。いくつかの研究では、リキッドバイオプシーによってctDNAの変異がピンポイントで検出され、最適な治療法の決定に使用できる可能性があります。
ctDNAベースのリキッドバイオプシーを使用した大規模研究では、患者の癌におけるDNA変異を特定することが可能であることが示されています。例えば、1万5千人以上の患者のctDNAの変異を特定するために、血液中の70のがん関連遺伝子を分析するGuardant360を使用した研究があります。その結果、ほとんどの患者において、リキッドバイオプシー検査で同定された遺伝子変異は、組織生検検査で同定されたものと同じでした。
リキッドバイオプシーの精度は？
リキッドバイオプシーは精度が高いこともわかっています。新たに診断された患者において、血漿中のddPCRの「予測値」は、主要なEGFR変異とKRAS変異に対して100％でした。つまり、いずれかの変異が陽性であった患者は、その変異が腫瘍内に存在することが確実でした。
リキッドバイオプシーは生検にとってかわるものですか？
リキッドバイオプシーが最終的に標準的な組織生検にどの程度取って代わることができるかはまだ不明です。しかし、サンプルを採取することが困難な組織における原発性腫瘍の診断や転移性病変の病期判定には、リキッドバイオプシーが信頼できる代替手段となるかもしれません。
リキッドバイオプシーの将来性
リキッドバイオプシーには無限の可能性があります。将来的には、手術を受けた患者さんのがんの再発を予測するのに使えるのではないかと期待しています。さらに言えば、血液検査でDNAの変化を確認することで、がんを診断することも可能になるでしょう。
まとめ
患者さんに疑わしいしこりや症状がある場合、医師が最初に行うことの一つは、組織生検です。
病理標本を顕微鏡で見て、細胞の様子を観察することで、がんの有無やがんの種類がわかり、患者さんの予後を知る手がかりとなります。がんの組織生検のサンプルを分子解析することで、個別の治療戦略の指針となる情報が得られることもあります。
組織生検は、患者さんの治療にとって重要ですが、大きな針や内視鏡、開腹手術を伴うこともあり、侵襲性、リスク、費用、痛みを伴います。また、患者さんによっては、腫瘍の場所が悪くて体表からの到達に困難であり、たとえば大きく胸やお腹を開かないといけない場合など、他の健康状態によって組織生検を受けることができない場合があります。
これらの要因により、患者さんに何度も生検を行うことが困難であるため、組織生検は、腫瘍の成長や変化を追跡するための現実的な方法ではありません。とはいえ、がんを発見し、情報を得るためのゴールドスタンダードであることに変わりはありません。
このため、組織生検を補完したり、場合によっては組織生検に代わる可能性のある新たな方法が模索されてきました。リキッドバイオプシーと呼ばれるこの方法は、血液や尿などの体液中に含まれる分子や細胞などの腫瘍物質の断片を分析することに基づいています。
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この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
