COSMIC｜Tier分類

(更新日：2021/11/06)

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Catalogue of Somatic Mutations in Cancer（COSMIC）Cancer Gene Census（CGC）は、ヒトのがんを駆動する遺伝子を専門家が監修して記述したもので、基礎研究、医療報告、医薬品開発など、がん遺伝学の標準として利用されています。2018年版CGCでは、大幅な拡充と全面的な再評価を経て、719個のがんを動かす遺伝子の影響を詳細に記述しています。

最新のリリースであるCOSMIC v86（2018年8月）には、26,000以上の出版物からキュレーションされた140万の腫瘍サンプルにわたる約600万のコーディング変異が含まれています。COSMICは、コーディング変異に加えて、非コーディング変異、遺伝子融合、コピーナンバーバリアント、薬剤耐性変異など、体細胞変異ががんを促進するすべての遺伝的メカニズムをカバーしています。

COSMICは、主に手作業でキュレーションを行っており、品質、正確性、記述性の高いデータ取得を実現しています。
COSMICの主要データは、専門家であるマニュアルキュレーターが科学文献から直接抽出しています。マニュアルキュレーターは、ジャーナル記事を読み込んで消化し、詳細な変異データを抽出するとともに、環境因子や患者の体質などの追加情報にもアクセスできるようにしています。この幅広いマニュアルキュレーションプロセスと並行して、第2のキュレーショントラックでは、システマティックなスクリーニングから得られた、より大規模だがより狭い範囲に焦点を当てたデータが、主要ながんデータポータルや、キュレーションされた論文に付随する補足表やダウンロード可能なファイルを介して、COSMICに取り込まれます。この2つのキュレーションにより、COSMICは他に類を見ない広さと深さを持ち、ヒトの癌における突然変異の病因や状況を探るための主要なリソースとなっています。
この手作業によるキュレーションプロセスをベースに、重要な遺伝子や疾患に優先順位をつけたり、文献に記載されている新しい発見に、より迅速かつ包括的に対応するための新しい取り組みを導入しています。

COSMIC-3Dでは、ウェブサイトやデータダウンロードシステムの改善に加えて、タンパク質の3次元構造内の変異、タンパク質の構造や機能への影響、薬剤への影響などを調べることができる新機能が追加されました。COSMICと同様に、Cancer Gene Census (CGC)は、あらゆる形態のヒトの癌を引き起こす遺伝子のカタログを作成しています。

現在、719個の遺伝子が記載されていますが、最近では、各遺伝子がどのように病気を引き起こすかについての機能的な記述が導入され、10個の癌の特徴にまとめられています。

変異の解析方法

cancer.sanger.ac.uk/cosmic/analyses
に記載があります。

ハイパー変異したサンプルの除外とSNPフィルタリング

がんゲノムは、非常にノイズの多いデータとなります。個人の腫瘍は5～10個のドライバー変異によって引き起こされると推定されていますが、ゲノム再解析では、腫瘍あたり10,000個以上の体細胞変異が定期的に検出され、高変異サンプルではさらに大きな数になることも珍しくありません（それぞれ100,000個以上の変異を持つサンプルを見たことがあり、最大のものは178,763個でした）。

異なるグループの異なる技術を用いた研究では、これらの膨大な数が、真の超変異を反映しているのか、生殖細胞系列の変異が多いのか、技術的なアーティファクトなのかは不明です。これらのデータの価値を向上させるために、最も重要な変異を強調する戦略が開発されています。

15,000以上の変異があるサンプルは、すぐにCOSMICに大きなノイズが入るため、除外しています。さらに、全ゲノムをアップロードした際に発生した、SNPであることがわかっている変異にもフラグを立てています。現在、これらのSNPは、1000ゲノムプロジェクトと、サンガーCGPシーケンシングによる正常（非癌）サンプルのパネルによって定義されています。これらのSNPは、COSMIC Genome Browserの「SNPs」トラックをオンにすることで確認できます。当初はこれらのSNPsをウェブサイトから除外していましたが、v92からはフラグを付けて掲載しています。各突然変異ページの「概要」セクションには、フラグが立てられた突然変異の場合、「SNP Yes」と表示されます。以下に例を示します。SNPフラグは全ゲノムスクリーニングに適用されますが、専門家のマニュアルキュレーションによって追加される標的遺伝子スクリーニングには適用されません。各変異のダウンロードファイルには、必要に応じてSNPを識別したり、フィルタリングしたりできる欄があります。

The Cancer Mutation Census (CMC)

v92でリリースされたCMCは、様々なタイプの癌を引き起こすコーディングバリアントを特定します。CMCは、COSMICによって収集されたすべてのコード化された体細胞変異を、複数のソースから得られた生物学的および生化学的情報と統合し、手作業によるキュレーションと計算機による解析によって得られたデータを組み合わせています。このリソースには、ClinVar significance、dN/dS ratio、正常集団におけるバリアント頻度(gnomAD)などの指標が統合されています。

最終的には、がんゲノムの中で最も重要で価値の高いデータを特定し、実用的なバイオマーカーの特定をより容易にすることを目指しています。

Mutation Impact

COSMIC v73で導入されたMutation Impactフィルターは、新しいFATHMM-MKLアルゴリズムに由来しています。このアルゴリズムは、隠れマルコフモデルを用いて、タンパク質のミスセンスバリアントの機能的、分子的、表現型的な影響を予測します。

この新しい手法は、旧バージョンのFATHMMを改良したもので、その予測にはENCODEのアノテーションが組み込まれています。この手法は、コーディングバリアントについてはCADDスコアと同等の性能を持ち、非コーディングバリアントについては（GWAVAやCADDと比較して）改善された予測を示します。

FATHMM-MKLの個々の変異の機能スコアは、0～1の範囲の単一のp値で表されます。0.5以上のスコアは有害ですが、COSMICでは最も重要なデータを強調するために、0.7以上のスコアのみが「病原性」として分類されます。スコアが0.5以下の変異は「Neutral」に分類されます。また、各機能スコアは、コーディングバリアントかノンコーディングバリアントかによって、10の特徴グループに分類されています。機能分類の詳細については、原著論文をご覧ください。

現在のFATHMM-MKLアルゴリズムは、ヒト遺伝子変異データベース（The HGMD database www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）でトレーニングされており、現在では体細胞変異も含まれています。現在利用可能なバージョンの FATHMM-MKL からの結果は、体細胞バリアントにも使用可能であり、また使用されてきたが、ユーザーはその注意点を認識する必要がある。がんに特化したバージョンのFATHMM-MKLは現在開発中であり、利用可能になればこれらのスコアは更新される。