色素性乾皮症

(更新日：2022/11/15)

1 色素性乾皮症

色素性乾皮症

色素性乾皮症xeroderma pigmentosumは、一般にXPと呼ばれ、日光の紫外線に非常に敏感であることを特徴とする遺伝性の疾患である。この疾患は、主に目や日光にさらされる皮膚に影響を及ぼす。また、神経系に問題がある人もいる。

色素性乾皮症の症状

色素性乾皮症の症状は、通常、乳児期または幼児期に現れる。多くの患児は、数分間太陽の下で過ごしただけで、ひどい日焼けをするようになる。この日焼けは赤みと水ぶくれを引き起こし、数週間続くこともある。その他の患児は、わずかな日光浴では日焼けをしない。2歳までに、色素性乾皮症のほぼ全ての子供が、日光にさらされる部分（顔、腕、唇など）に皮膚のそばかすを生じるが、このタイプのそばかすは、この疾患のない幼児にはほとんど見られないものである。また、日光に当たることで乾燥肌（乾皮症）となり、肌の色が変化する。このような特徴から、この疾患は色素性乾皮症と呼ばれている。

色素性乾皮症の患者は、皮膚がんを発症するリスクが非常に高くなる。日焼け止めを塗らなければ、10歳までに約半数の子供が最初の皮膚癌にかかると言われている。色素性乾皮症の人の多くは、一生の間に複数の皮膚癌を発症する。これらの癌は、顔、唇、およびまぶたに最も多く発生し、頭皮、眼球、舌先にも癌が発生することがある。色素性乾皮症の方は、脳腫瘍を含む他の種類の癌のリスクが高いことが研究により示唆されている。タバコを吸う人は、肺がんのリスクが著しく高くなる。

色素性乾皮症の方の目は、太陽の紫外線に対して痛みを伴うほど敏感になることがある。目を保護しないと、充血したり、炎症を起こしたり、目の前面を覆う透明な部分（角膜）が曇ったりすることがある。人によっては、まつ毛が抜け落ちたり、まぶたが薄くなって内向きや外向きになったりすることもある。色素性乾皮症は、眼球がんのリスクを高めるだけでなく、眼球に非がん性の増殖も伴い、これらの目の異常の多くは、視力を低下させる。

色素性乾皮症の約30％の人は、皮膚や目の問題に加えて、進行性の神経学的な異常が生じる。これらの異常には、難聴、神経と筋肉の協調性の低下、歩行困難、運動障害、知的機能の低下、飲み込みや会話の困難、けいれんがある。これらの神経学的な問題は、時間とともに悪化する傾向がある。

色素性乾皮症は、相補性A群（XP-A）～相補性G群（XP-G）と変異型（XP-V）の少なくとも8つの遺伝形式を持つことが確認されています。これらのタイプは遺伝的原因によって区別される。いずれの型も皮膚癌のリスクを高めるが、神経学的な異常を伴う型もある。

色素性乾皮症の頻度

色素性乾皮症はまれな疾患で、欧米では100万人に1人の割合で発症すると推定されています。日本、北アフリカ、中東ではこれより多い。日本における色素性乾皮症の患者割合は約2万2千人に1人の割合と考えられている。（文献）
日本では欧米と比べると頻度が高く、特にA群とV型が多い。

色素性乾皮症の原因

色素性乾皮症は、傷ついたDNAの修復に関わる遺伝子の変異によって引き起こされる。DNAは太陽からの紫外線や環境中の有毒な化学物質によって毎日数～数十万か所の損傷を受ける。正常な細胞は通常、DNAの損傷が問題になる前に修復する。しかし、色素性乾皮症の人の場合、DNA修復機構に問題があるため、DNA損傷が正常に修復されない。DNAの異常が増えると、細胞は誤作動を起こし、最終的には癌化するか細胞死を迎える。

色素性乾皮症に関連する遺伝子の多くは、ヌクレオチド除去修復（NER）と呼ばれるDNA修復プロセスの一部を担っている。これらの遺伝子から産生されるタンパク質は、このプロセスにおいて様々な役割を担っている。NERはDNAの損傷を認識し、損傷が生じたDNAの領域をほどき、異常な部分を切り取り（切除）、損傷部分を正しいDNAと置き換える。NER関連遺伝子に遺伝的な異常があると、細胞はこれらのステップのうち1つ以上を実行できなくなる。POLH遺伝子も紫外線によるDNA損傷から細胞を守る役割を担っているが、NERには関与していない。この遺伝子の変異は色素性乾皮症の変種を引き起こす。

色素性乾皮症の主な特徴は、修復されないDNA損傷が蓄積されることにより引き起こされる。紫外線によって細胞の増殖や分裂を制御する遺伝子が損傷を受けると、細胞は死ぬか、あるいは制御できない増殖をする。無秩序な細胞増殖は、癌の発生につながる可能性がある。脳は紫外線にさらされないが、神経系の異常もDNA損傷の蓄積から生じると考えられているが、がんの発生とは違う要因が神経細胞のDNAを損傷していると考えられている。なぜ、色素性乾皮症の患者さんの中に神経学的な異常をきたす人と、そうでない人がいるのかはまだ解明されていない。

色素性乾皮症の原因として、少なくとも8つの遺伝子の遺伝的変異が見つかっている。 XPA（611153）, XPB (610651), XPC (278720), XPD (278730), XPE (278740), XPF (278760), XPG (278780), 変異型XP (XPV; 278750)である。日本で多い色素性乾皮症A型（XP-A）では創始者変異があり、80%にXPA遺伝子 IVS3-1G>C のホモ接合体変異がみられる。XP-A保因者頻度は日本人100人に1人である(文献)。欧米症例と異なることに日本におけるXP-D 患者では神経症状を示さない症例が多くみられる。

色素性乾皮症の遺伝形式

通常、すべての細胞は、母親から受け継いだ遺伝子と父親から受け継いだ遺伝子の2つのコピーを持っている。色素性乾皮症XPは常染色体劣性遺伝で、遺伝子の両方のコピーに変異がなければ発症しない。つまり、子供が発症するためには、両親の両方からそれぞれ遺伝子の病的変異を受け継ぐ必要がある。遺伝子の変異を1コピーだけ持っている人は、キャリア（保因者）と呼ばれる。両親が同じ遺伝子の劣性突然変異の保因者である場合、子供が2つの突然変異を受け継いで罹患する確率は25％である。

色素性乾皮症の予防

この遺伝性がん症候群のリスクを高める遺伝子変異を持つ親がいる場合、子供を持つことに関心のある人には次世代に伝達するのを予防するための選択肢が存在する。着床前遺伝子診断（PGD）と体外受精（IVF）である。特定の既知の遺伝子変異を持つ人が、自分の子供がその遺伝的状態を受け継ぐ可能性を減らすことができる。着床前診断では女性の卵子を採取し、実験室で受精させたのち、胚が一定の大きさになると、1個の細胞が取り出され、問題の遺伝性疾患について遺伝子検査を行ったうえで、変異を持たない胚を移植することを選択することができる。海外においてはいくつかの遺伝性がん素因症候群に着床前診断が用いられてきたが、日本においてはXP-Aにのみ保因者診断や着床前診断が行われている。