欧州研究機構のアドバンスグラントで行われるNIPTの臨床試験に日本から共同参加する栄誉を頂きました。 ミネルバクリニックでは、世界中の国際認証を受けた遺伝子検査機関を厳選して業界オンリーワンの検査体制を整えています。

サブテロメア

サブテロメアとは?

染色体最末端のテロメアに隣接してサブテロメアと呼ばれるドメインが存在します.
サブテロメアはテロメア繰り返し配列とは異なるDNA配列をもち,サブテロメア間で非常に高い相同性を有するDNA領域を含みます.

サブテロメアの詳しい役割はまだよくわかっていませんが,ヒトでは多発奇形や精神遅滞などの症状が引き起こされるサブテロメア微細構造異常症が知られています.この疾患の原因の一つとして、サブテロメアのDNAのわずかな欠失や重複によってサブテロメア領域に存在する遺伝子発現量の異常が起こっていることが考えられています.

サブテロメアとは、テロメアキャップクロマチンの間にあるDNAの断片のこと。

サブテロメアの構造とは?

テロメアとは、真核生物の染色体の末端に存在する特殊なDNA構造で、染色体の端が分解して壊れたり、末端同士の融合してしまったりすることを防ぐ役割を果たしています。
脊椎動物のテロメアDNAのほとんどは、長さの異なる長い(TTAGGG)n回の繰り返しで構成されており、多くの場合、3~20kb(Kbは千塩基対)程度となっています。
サブテロメアは、テロメアキャップとクロマチンの間にあるDNAの構造を言います。各染色体は、長い(TTAGGG)nリピートに隣接して2つのサブテロメアを持っています。サブテロメアは、染色体上の固有のDNAの最も遠位(セントロメアから最も遠いという意味です)の領域であると考えられており、それらは、多くの黒もソームブロックが配列した非常に動的で可変性に富むモザイクな領域となっています。多様な種のサブテロメアは、様々な繰り返し要素から構成されているという点で構造的に類似しているが、サブテロメアの範囲や繰り返しの配列は生物によって大きく異なります。この2つのドメインは、配列内容や他の染色体末端との相同性の程度が異なり、テロメアリピート(TTAGGG)と、すべての染色体末端に存在し、自律複製配列(ARS)とABF1結合部位を含む「コアX」と呼ばれるエレメントで区切られています。

サブテロメアの役割とは?

このように配列が繰り返される構造は、頻繁に起こる重複現象(新しい遺伝子を生み出す)や組換え現象を担っており、遺伝情報の組み合わせの多様性の原点となっています。これらの特異な性質は、個体レベルでの多様性を生み出すメカニズムであり、それゆえに生物が環境に適応することを可能としています。

サブテロメアのバリエーション

サブテロメア領域の変異は、ほとんどがSTR上の変異であり、組換えや転写に重要な役割を果たす(TTAGGG)n様の繰り返し配列で区切られた大規模な伸張部の組換えによるものです。そのため、DNA配列の変異や長さの個人差が見られます。

サブテロメアが転写されると何ができるの?

サブテロメア転写産物は、偽遺伝子(タンパク翻訳されないRNA配列を産生する転写遺伝子)や遺伝子ファミリーです。ヒトでは、嗅覚受容体免疫グロブリン重鎖、ジンクフィンガータンパクをコードしています。大体の生物の表面抗原をコードする遺伝子はテロメア下領域に位置しており、この可変性に富んだ好ましい位置が遺伝子の切り替えや発現、新たな変異体の生成を促進していると考えられています。

サブテロメアと疾患発症との関係

細胞分裂の繰り返しによってテロメアDNAが失われると、体細胞の老化が起こります。対照的に、生殖細胞や癌細胞は、テロメラーゼという酵素を持っており、テロメアの分解を防ぎ、テロメアの完全性を維持するため、これらのタイプの細胞は非常に長寿となっています。

ヒトでは、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー(FSHD)、アルツハイマー病、特異な症候群性疾患(奇形や精神遅滞)などで、サブテロメアが異常となっています。
正常な4qのサブテロメアには、10~100kb以上の繰り返し配列が連続して存在するのですが、FSHD患者ではこれが短くなっていてには1~10リピート単位しかありません。この欠失は、繰り返し配列自体の転写の影響ではなく、近接する遺伝子の転写に影響を与える位置効果により疾患を引き起こすと考えられています。

サブテロメアの効果

サブテロメアはテロメアの前とクロマチンの後に位置するDNAセグメントで、サブテロメアは、異なる染色体に位置する他のサブテロメアと相同性があり、トランスポーザブルエレメントの一種であり、ゲノム上を移動することができるDNAセグメントとなっています。サブテロメアは偽遺伝子であり、タンパクをコードするものではありませんが、遺伝子を多様化させることで進化上の優位性をもたらします。サブテロメアの複製、組換え、欠失により、新しい遺伝子や新しい染色体特性の創出が可能になると考えられています。

この記事の著者:仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号

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