サイレンサーとは

サイレンサーとは

遺伝学や分子生物学では、リプレッサーと呼ばれる転写調節因子と結合することができるDNA配列をサイレンサーといいます。DNA には遺伝子が含まれており、メッセンジャー RNA (mRNA) を生成するためのテンプレートを提供します。このmRNAはその後、翻訳されタンパクになります。リプレッサーと呼ばれるタンパク質がDNAのサイレンサー領域に結合すると、RNAポリメラーゼがDNA配列をRNAに転写するのを阻止します。転写が阻害されると、RNAをタンパク質に翻訳することができなくなります。このようにして、サイレンサーは遺伝子が発現してタンパクが作られるのを阻止しているのです。
サイレンサーについてはまだあまりよくわかっていないのですが、サイレンサーの種類、ゲノム上の位置、サイレンサーに関連する疾患をより多く分類することを意図して研究が続けられています。

サイレンサーのゲノム内の位置

RNAポリメラーゼというDNA依存性の酵素は、ヌクレオチドと呼ばれるDNA配列を3’から5’方向に転写します。
このため、作成される相補的なRNAは5’から3’方向に合成されます。
RNAは、アデニンと塩基対を形成するチミンの代わりにウラシルが含まれていることを除いては、DNAと同じです。
RNAに見られる遺伝子の抑制や発現の活性に重要な領域は、3’非翻訳領域です。これはRNAの3’末端にある領域で、相補的な鋳型DNAでみると5’という遺伝子の上流側の配列になります。3’非翻訳領域はその名の通り翻訳されない、タンパク質に翻訳されることはないのですが、多くの調節領域を含んでいることがわかっています。
つまり、サイレンサーがゲノム内で位置する場所は3’UTRと表されるmRNAの3’非翻訳領域で、通常はヒトmRNAの約700ヌクレオチドの長さになります。

サイレンサーは、遺伝子自体のイントロンまたはエクソン内に位置するプロモーターの下流にある場合もあります。また、サイレンサーはmRNAの3 prime untranslated region (3’UTR)内でも発見されている。
以上、まとめると、サイレンサーのゲノム内の位置としては
１．遺伝子の5’側（上流側）
２．遺伝子の内部やプロモーターの下流
３．3’UTR
があげられます。

サイレンサーがプロモーター領域の機能に与える影響とは？

現在、DNA 中のサイレンサーには、古典的なサイレンサーエレメントと非古典的な陰性調節エレメント（NRE:Negative regulatory element）の 2 つの主要なタイプがあります。
古典的なサイレンサーでは、遺伝子はサイレンサーエレメントによって能動的に抑制され、その多くは一般転写因子（GTF）の組立てを阻害することで機能します。NREの中には、結合因子が他の配列に対して特定の方向に結合することを意味する配向依存性のサイレンサーが存在する。プロモーター依存性サイレンサーは、位置および配向依存性であるが、プロモーター特異的因子も使用しなければならないため、サイレンサーエレメントであると理解されている。 最近、ポリコム群応答エレメント（PRE）が発見されたが、これは、それに結合したタンパク質、およびノンコーディング転写の存在に依存して、抑制を許可したり抑制したりすることができる[4]。

サイレンサーがDNA発現抑制機能を発揮するメカニズムとは

古典的なサイレンサーの場合、シグナル伝達経路は比較的単純で、抑制することが活性を示すことであるため、サイレンサーエレメントは、遺伝子の転写に必要な基本転写因子General transcription factor:GTFの集合体を標的としています。これらのサイレンサーエレメントは、ほとんどが遺伝子の上流に位置しているのですが、遺伝子からの距離が長かったり（長距離）短かったり（短距離）と変化します。

これは典型的な遺伝子調節領域の模式図です。コアプロモーターと近位プロモーター要素からなるプロモーターは、典型的には1kb未満のペアから構成されます。遠位の（上流の）調節エレメントは、エンハンサー、サイレンサー、インシュレーター、および遺伝子座制御領域を含み、プロモーターから1Mbpまでの距離に位置することができる。これらの遠位要素は、介在するDNAをループアウトするような機構を介してコアプロモーターまたは近位プロモーターに接触します。

長距離のサイレンサーの場合

長距離のサイレンサーの場合、サイレンサーをプロモーターに近づけるためにDNAがループを形成することが観察されています。

サイレンサー領域がイントロン内に位置する場合

サイレンサー領域がイントロン内に位置する場合、2つのタイプの抑制が考えられます。
１．スプライスサイトの物理的な遮断がある。
２．RNAの処理を阻害するDNAの屈曲を形成する。

サイレンサーが遺伝子のエクソンまたは非翻訳領域に位置する場合

サイレンサーが遺伝子のエクソンまたは非翻訳領域に位置する場合、サイレンサーは主に古典的または位置依存的となります。これらのサイレンサーは転写の前にその活性を発揮します。

ほとんどのサイレンサーは生物においては構成的に発現し、サイレンサーを阻害するか、エンハンサー領域を活性化することによってのみ遺伝子の活性化を可能にする。この最たる例は、REST遺伝子によって産生される神経選択的サイレンサー因子(NRSF：neuron-restrictive silencer factor)です。REST遺伝子は、神経組織の局在化に不可欠なニューロン遺伝子の転写を抑制するためにNRSFを産生し、サイレンサーがRESTを抑制すると、NRSFも抑制され、神経細胞の遺伝子の転写が可能になります。

エンハンサーとサイレンサーの類似点とは

遺伝子の上流にはもう一つの調節要素、エンハンサーが位置しています。エンハンサーは遺伝子発現における「オン」スイッチとして機能し、特定の遺伝子のプロモーター領域を活性化するのに対し、サイレンサーは「オフ」スイッチとして機能しています。これら2つの調節要素は互いに拮抗しながらも、どちらの配列タイプもプロモーター領域に非常に類似した方法で影響を与えることがわかっています。
サイレンサーの研究はまだまったく途上であり、完全に同定および解析されていないため、エンハンサーに関する広範な研究は、サイレンサーの仕組みを理解する上で重要になっています。エンハンサーは、プロモーターの上流から何キロ塩基対も離れた場所や、遺伝子のイントロン内の下流など、サイレンサーと同じ領域の多くに存在しています。DNAループもまた、プロモーターとエンハンサーの近接性を短くするためにエンハンサーでもみられる現象です。エンハンサーはまた、サイレンサーがリプレッサーと協同する様に、発現を開始させるために転写因子と協同して機能しています。

この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号