自然免疫（非特異的免疫）

自然免疫系は、ウイルス、細菌、寄生虫、毒素などの侵入者を最初に検知したり、傷や外傷を感知したりする体の一部である。これらの病原体や事象を検知すると、自然免疫系は細胞を活性化して外敵を攻撃・破壊したり、修復を開始したりするとともに、この第一の防御ラインに続く適応免疫反応に情報を与えたり、調節したりする。

自然免疫とは、抗原への事前の感作を必要としない生物の免疫反応である。自然免疫は、病原体に対する迅速な反応を特徴としており、好塩基球、マスト細胞、好中球、マクロファージなどの多くの種類の細胞によって媒介される。この反応は一般的に抗原特異的ではなく、免疫学的記憶も生成しないため、特定の病原体に繰り返し感染したとしても、自然免疫能が次に強くなったりすることはない。しかし、自然免疫系は外的脅威（病原体）に対処するための適切な適応免疫反応（獲得免疫反応）の準備を行う。自然免疫活性化の主な目的は、可溶性の炎症性メディエーターの産生、感染部位への免疫細胞の動員、補体カスケードの活性化、適応免疫反応の活性化などである。

自然免疫は急速に進化している研究分野であり、新しい細胞タイプや分子経路が発見され、パラダイムが絶えず変化している。自然免疫反応と適応免疫反応は、伝統的にそれぞれ別個のものと考えられてきたが、両者は重なり合い、相互に影響し合っていることが示唆されている。最近発見された細胞タイプ、特に自然リンパ系細胞と骨髄由来サプレッサー細胞が注目を集めている。

自然免疫（非特異的免疫）とは？

自然免疫系は、進化的に保存された宿主防御系であり、植物、無脊椎動物、哺乳類の間で主要な特徴が共有されている。

哺乳類の自然免疫系は、ほぼすべての組織、特に皮膚や呼吸器・消化器の粘膜表面などの外界からの病原体の侵入を直接受けるバリアー面に存在する。特殊化した骨髄系およびリンパ系のセンサー細胞およびエフェクター細胞だけでなく、非造血系細胞も、自然免疫系の防御機構を開始・発揮し、組織の損傷や感染、遺伝子毒性ストレスに反応して活性化する。自然免疫系は、生殖細胞にコードされた受容体（例えば、トール様受容体TLRなどのパターン認識受容体PRR）を介して、そのような状況を「感知」することができる。

自然免疫応答は、細胞依存的なメカニズム（食作用や細胞毒性など）や、分泌される因子（抗菌ペプチドAMP、補体因子、アラーミン、サイトカイン／ケモカイン、キチナーゼ／キチナーゼ様タンパク質、急性期タンパク質、プロテアーゼ、その他）によって媒介されることがある。

自然免疫反応は、一般的に迅速で、抗原特異性や免疫学的記憶を特徴とする適応免疫の基盤となる選択的な事象を伴わずに引き起こすことができる。対照的に、自然免疫応答は伝統的に記憶を持たず、病原体への過去の暴露とは無関係に、それぞれの微生物の脅威のPRR活性化に依存して、徐々に活性化されると言われている。しかし、このパラダイムは、最近、「訓練された免疫　trained immunity」という概念や、ナチュラルキラー（NK）細胞や自然リンパ系細胞（ILC）の記憶反応が証明されたことなどにより、疑問視されている。

皮膚、腸、気道などの宿主と環境の接触面で、微生物により刺激を受けると

皮膚、腸、気道などの宿主と環境の接触面では、微生物の刺激により、最初に一般的な抗菌ペプチド（AMP：ディフェンシンやカテリシジン/LL-37など）や器官特異的なメディエーター（皮膚ではデルムシジンなど）が分泌される。

自然免疫パターン認識受容体PRRPattern recognition receptorは、典型的にはトール様受容体TLR　Toll like receptorであり、常在細胞（上皮細胞）やリクルートされた細胞（造血細胞）によって発現され、病原体関連分子パターン（Pathogen-associated molecular patterns;PAMPs）や、非病原性微生物の場合にはより広義の「微生物関連分子パターン」（MAMPs）を感知し、下流のエフェクタープログラムを引き起こす。

トール様受容体TLR　Toll like receptor以外の自然免疫系PRRには、NOD様受容体、補体受容体、スカベンジャー受容体（CD36、MARCO、SR-A、LOX-1、dSR-Cなど）、細胞内核酸感知受容体（AIM2、MDA-5、RIG-I、サイクリックGMP-AMPシンテターゼcGASなど）、C型レクチン受容体（CLR、マンノース結合タンパク質、デクチン-1、デクチン-2、DC-SIGNなど）などがある。

微生物にさらされると、これらの受容体は、IL-8（CXCL8）などのサイトカインやケモアドラクタントの分泌を誘導する。ケモカインの勾配に誘われて、自然免疫細胞は感染した標的臓器に移動する。ケモカインは、同族のGタンパク質共役型ケモカイン受容体を介して自然免疫細胞を炎症部位にリクルートするが、その最初のシステイン残基によってC、C-C、C-X-C、CX3Cケモカインと呼ばれ、C-CとC-X-Cが最大のファミリーである。

ケモカインは、基本的な恒常的な免疫細胞の輸送に役割を果たすか、炎症に役割を果たすかによって、さらに恒常性ケモカインと炎症性ケモカインに分類される。好中球は、ケモカイン勾配を介して炎症部位にリクルートされる最も初期の自然免疫細胞であり、次に単球と樹状細胞（DC）が続き、組織に常駐する骨髄系細胞やリンパ系細胞と相互作用することができる。この総説では、自然免疫系の主要な細胞タイプについて最新情報を提供する。

自然免疫を担当する細胞

自然免疫細胞は、骨髄系とリンパ系の幅広い種類の細胞から構成されており、その範囲は研究が進むとともに拡大している。これらの細胞の大部分に共通しているのは、造血系に由来し（上皮細胞などの例外はある）、体細胞的に組み替えられた抗原受容体や従来の免疫記憶を持たず、抗菌作用や組織保護作用を発揮することである。自然免疫を担当する細胞には、(i)好中球、(ii)マクロファージ、(iii)骨髄由来抑制細胞（MDSCs）、(iv)ILCがある。

この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号