先天性サイトメガロウイルス感染症

(更新日：2023/08/14)

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先天性サイトメガロウイルス感染症

妊娠中にサイトメガロウイルスのIgMが陽性になってしまった。先天性サイトメガロウイルス感染症は怖いって聞くけど大丈夫？羊水検査？妊娠中絶？心は穏やかではありません。今回はそういう不安な妊婦さんに大事な情報をお伝えするために記事を書きます。是非ご覧ください。

サイトメガロウイルス（CMV）とは？

サイトメガロウイルス（CMV）はどこにでも存在するDNAヘルペスウイルスです。他のヘルペスウイルスと同様に、一次感染後は潜伏するが、再活性化することがあります。ウイルスの排出は、複数の部位から長期間にわたって起こることがあります。また、別のウイルス株に感染することもあります。

先天性サイトメガロウイルス（CMV）感染症とは？

先天性サイトメガロウイルス感染症はTORCHと呼ばれる胎児感染で問題になる感染症たちの一つです。

CMVは最も一般的な先天性ウイルス感染症であり、ここ数十年の出生時有病率は0.48～1.30％と報告されています。先天性CMV感染症の新生児のほとんどは無症状ですが、感染した新生児の約10～15％が症候性感染を経験し、重篤で生命を脅かすことがあります。無症状の新生児も有症状の新生児も、長期の神経発達障害、特に感音性難聴を発症するリスクがあります。

CMVは、尿、唾液、鼻咽頭分泌液、涙液、子宮頸管分泌液、膣分泌液、精液、血液、母乳など複数の体液から培養されているため、これらを介する経路で妊娠中の母体に感染します。呼吸器の飛沫やエアロゾル化した飛沫からの感染は考えにくいとされています。

妊娠可能な年齢の女性におけるCMV血清有病率は世界全体で9割近いと推定されています。

抗サイトメガロウイルス抗体の保有率は年齢とともに増加し、3歳未満の子どもと接触している、特に保育園に通っている、などの状況があると高くなります。

セロコンバージョンとは？

抗原が消え、抗体が陽性になることをセロコンバージョンと言います。参加者の98％が妊娠初期にCMV血清陽性を示した大規模なプロスペクティブ研究では、血清陰性の母親36人中5人（13.9％）が妊娠中にセロコンバージョンし、新生児6人中1人（2.8％）に先天性感染がみられたのに対し、血清陽性の母親の新生児1685人中8人（0.5％）でした。

妊婦さんのセロコンバージョンの約3割は妊娠直前または妊娠第1期に起こるため、その後の胎児は母体の一次CMV感染による後遺症の危険にさらされることになります。

サイトメガロウイルス初感染(一次感染)の症状とは？

CMV初感染は、軽度の発熱性疾患やその他の非特異的症状（鼻炎、咽頭炎、筋肉痛、関節痛、頭痛、疲労）が見られますが、約90％の症例では無症状です。

母体CMV初感染とは、妊娠中に初めてウイルスに感染した場合を指します。非初回母体CMV感染とは、妊娠前のウイルス初感染を指します。他のヘルペスウイルスと同様に、CMVは宿主が初感染した後、潜伏感染を確立します。非一次感染は、再燃または二次感染と呼ばれることもあり、潜伏ウイルスの再活性化または新型株による再感染があります。

サイトメガロウイルス感染症の検査方法と診断

CMV初感染の確定診断は、血清学的検査に基づき行います。3～4週間間隔で採取した急性期と回復期のペア血清におけるCMV特異的免疫グロブリンG（IgG）のセロコンバージョンは、最近の急性感染の診断となります。最近の血清転換が証明されていない場合、一次感染と再活性化、再感染、休止期の疾患を区別することは困難です。IgG抗体価の測定は、感染の鋭敏性、ひいては胎内伝播のリスクをより的確に評価するのに有用です。抗CMVIgG抗体価が低い場合は最近の一次感染（2～4ヶ月以内）を示唆し、高い抗CMVIgG抗体価は一次感染が6ヶ月以上前に起こったことを示唆しています。

CMV免疫グロブリンM（IgM）は、(1)急性感染者の75～90％にしか存在しないこと、(2)急性感染後1年以上陽性のままであること、(3)CMVの再活性化または異なる株による再感染で陰性から陽性に戻ること、(4)エプスタイン・バーウイルスなど他のウイルス感染に反応して陽性になることがあるため、感染の開始時期を計るのに有用ではありません。

先天性サイトメガロウイルス感染症における母体の一次感染と非一次感染の違い

米国における研究報告では、先天性CMV感染の25％が母親の妊娠中の一次感染によるものであり、先天性CMV感染児の残りの4分の3は、CMVに対する既存の血清免疫を有する母親から出生していると推定されています。

先天性CMV感染児における難聴の頻度は、セロコンバージョンが受胎前に起こったか受胎後に起こったかにかかわらず、約10％でした。また、新生児期の症候性疾患、難聴、両側性難聴、およびその他の神経学的後遺症のリスクは、一次感染または非一次感染の母親から生まれた感染児の間で同程度であることが報告されてます。

母体-胎児感染の頻度

一次感染患者-妊娠中に血清転換した患者（一次感染）は、母体-胎児感染のリスクが最も高く、垂直感染の頻度は妊娠前（最終月経の12週間前まで）だと5.5％、妊娠初期（最終月経の4週間前から6週間後まで）だと21％、妊娠初期（最終月経から12週間まで）だと36.8パーセント、妊娠中期だと36.8％、妊娠後期-40.3だと66.2％と言う風に妊娠月齢が進むにつれて増加します。

母体から胎児へのウイルス感染のリスクは妊娠初期が最も低いのですが、出生時の症候性疾患や長期的な後遺症のリスクは妊娠初期に感染した場合が最も高いことが問題です。

非一次感染の患者であっても、他のヘルペスウイルス感染と同様に、例えば、臓器移植のレシピエント、ヒト免疫不全ウイルス感染者といった免疫不全の宿主では、潜伏ウイルスが周期的に再活性化する可能性があります。異なるウイルス株への再感染も起こり得ます。一次感染の結果として形成されたCMVに対する母体抗体は、ある程度の防御を提供しますが、再活性化または異なる株による再感染を防ぐことはできず、これは比較的一般的であり、妊娠中にウイルスの一過性の排泄をもたらすのです。したがって、妊娠前に血清陽性を示しても、先天性感染のリスクがなくなるわけではありません。

血清陽性の妊娠患者における胎児感染の全体的なリスクは低く、0.15～2％ですが、血清陽性の妊娠患者の母集団は大きいため、先天的に感染した新生児のほとんどは血清陽性の母親から生まます。既存の血清免疫（非一次性母体感染）を有する患者における母体-胎児感染の頻度と、母体の再感染／再活性化の時期との関連は分かっていません。

先天性サイトメガロウイルス感染症の臨床的特徴と後遺症

先天性サイトメガロウイルス感染症には、以下の重要な原則があります。

妊娠前の血清免疫がある人は、妊娠初期の血清転換に比べ、胎児感染の発生はかなり防御される（約0.15～2％対40％）。
母体の血清免疫は、胎児感染に対する実質的な防御を提供するが、完全な防御を提供するわけではない。
CMV非一次感染は妊娠中の一次感染よりはるかに一般的であるため、先天性感染新生児の大部分は非一次感染の母親から生まれる。
一旦胎児に感染が起こると、妊娠中にCMVに一次感染した母親と非一次感染した母親の子供では、症候性の新生児疾患や長期的な後遺症の頻度は同程度である。
先天性感染は、新生児において有症状または無症状の場合がある。
ほとんどの先天性感染は新生児期には無症状である。

症候性新生児の所見としては、妊娠週数に対する小頭症、脳室肥大、脈絡網膜炎、黄疸、肝脾腫、血小板減少、点状出血などがあります。これらの所見は、それぞれの臓器におけるウイルスの細胞障害作用とウイルスに対する免疫反応の組み合わせから生じると考えられています。

症候性感染新生児と無症候性感染新生児の両方に有害転帰のリスクがあるが、以下のように症候性新生児の方がリスクが高くなっています。

[46,51,57-61]：

・死亡： 5％対0
・進行性の感音性難聴（最も多い）および／または視覚障害、生後早期の運動／認知機能障害など、重篤な長期神経学的罹患率：50～60％対15～25％。

CMVに一次感染した母親では、先天性感染の発生は妊娠月齢が高くなるにつれて増加するが、新生児における症候性感染の発生は妊娠月齢が高くなるにつれて減少し、母親が出産間近に一次感染した場合は起こりにくいと報告されています。

出生時の症候性疾患および重篤な後遺症は、妊娠後期に比べ、妊娠前半期、特に妊娠第1期に血清転換した母親の子で有意に高い頻度で発生することが分かっています。

先天性サイトメガロウイルス感染症の胎盤病理組織学

浮遊絨毛および絨毛内の動脈および静脈の平滑筋細胞でウイルス複製が観察されています。子宮内発育遅延と原発性または再発性のCMV感染を合併した出産では、多くの無血管絨毛と浮腫性絨毛および炎症を伴う大きなフィブリノイドが観察され、胎盤の輸送を障害している可能性が高い変化である。進行性の胎児血栓性血管症は死産で観察されています。

先天性サイトメガロウイルス感染症の出生前（胎児）診断

母体の一次感染や超音波所見から胎児感染が疑われる場合、出生前（胎児）診断のために羊水穿刺を行うことが推奨されます。出生前診断を行う根拠は、垂直感染が100％ではないため、胎児が感染しているかどうかを判断することにあります。妊娠中絶の意思決定にこの情報を利用する親もいます。さらに、胎児感染の知識は、胎児モニタリングの強度を変えたり、児をケアする小児科医にとって有益なものとなります。母体薬物療法の選択的使用は有望な結果を示していますが、まだ調査中の段階です。

羊水穿刺

羊水中のCMV DNAのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を行うための羊水穿刺は、感染胎児を同定するための好ましい診断法である。PCRの感度は70～100％と報告されています。技術的には、羊水穿刺は妊娠15週以上であればいつでも行うことができます。母体感染から羊水穿刺までの間隔は、羊水中のCMV DNAを検出する能力に影響します。胎盤感染とウイルス複製、胎児への感染、胎児の腎臓でのウイルス複製、羊水への排泄には、胎児の排尿が妊娠第1期の終わり近くに始まり、妊娠が進むにつれて増加することから6～8週間かかるため、診断感度を高めるには、母体感染から羊水穿刺までの間隔を少なくとも8週間あけることが望ましいとされています。

羊水穿刺を21週以前または母体感染の診断後すぐに行った場合、陽性の結果は胎児感染の確実な証拠となるが、陰性の結果は胎児感染を確実に除外するものではないため、胎盤から胎児への感染および胎児の排泄の時間を考慮して、妊娠後期に羊水穿刺を繰り返す必要があります。また、羊水サンプルに母体液が混入することで偽陽性が生じることがあります。汚染のリスクを減らすために、最初に得られた1mLの羊水は廃棄されるべきです。

超音波マーカーおよびモニタリング

胎児CMV感染の最も特徴的な超音波所見は、両側脳室周囲の過エコー（石灰化）です。これらの石灰化または高エコー病巣は反射性が高く、音響影を引かないことがあります。視床内の枝分かれした線状のエコー領域も生じ、大脳基底核や視床の動脈に対応します。脳室内の膜状の薄い癒着と脳室を横断する線状の縁の存在は、脳のCMV感染で典型的です。

感染した胎児では、2～4週間間隔で連続的に超音波検査を行うことが、超音波異常の発生を検出するのに有用である。超音波異常は、母体感染後12週以上経過してから現れることがあります。

先天性CMV感染と先天性ジカ症候群の画像所見にはかなりの重複があるが、重度の小頭症、胎児脳虚脱は、胎児ジカウイルス感染に最も特徴的です。脳内石灰化の分布は、先天性ジカ症候群では皮質下ですが、先天性CMV感染症では脳室周囲となっています。

胎児予後の出生前予測

超音波検査（エコー検査）

感染胎児の予後不良の正確な予測は困難であり、主に感染が発生した妊娠週数および胎児大脳異常の有無と種類に基づいています。早期母体感染は妊娠後期母体感染よりも先天性感染のリスクは低いが、感染胎児の臨床的結果のリスクは高くなります。

超音波検査における脳室肥大、脳室周囲石灰化、小頭症、発育制限、水腫などの持続的な胎児異常は、重篤な疾患の存在と長期的な神経発達障害の高いリスクを示唆するものです。超音波検査で異常が疑われ、はっきりさせる必要がある場合は、磁気共鳴画像法（MRI）が有用ですが、出生後の難聴を特に予測させる超音波やMRIの異常所見はありません。

超音波検査が正常であった場合、胎児感染の可能性、新生児に症状がある可能性、長期にわたる神経学的罹患の可能性を完全に排除することはできません。同様に、超音波検査が正常で、羊水検査でPCRが陰性であっても、先天性感染の可能性を完全に排除できるわけではありません。PCRの感度は100％ではなく、羊水穿刺後に母体から胎児への感染が起こる可能性もあることが理由です。

母体によるCMV感染の診断時に超音波検査が正常であった1178例の系統的レビューでは、以下の主な所見が報告されています。

・関連する中枢神経系異常が追跡超音波検査で検出された症例は4.4％であった（95％信頼区間、1.4～8.8％）。
・関連する中枢神経系外異常が追跡調査超音波検査で検出された症例は2.9％であった（95％信頼区間、0.8-6.3％）。
・症候性感染症は1.5％（95％信頼区間、0.7-2.7％）の症例にみられ、これらの症例における神経発達異常の割合は全体で3.1％（95％信頼区間、1.6-5.1％）であった。
・聴覚障害は6.5％であった。
・運動と認知の遅れと視覚の問題は、それぞれ2.3％、1.1％、1％で報告された。
・小児期の神経発達異常は第1三半期に感染した胎児にのみ5.4％で発生した。
・聴覚障害は、第1三半期に感染した子供の11.4％、第2三半期に感染した子供の7％、第3三半期に感染した子供では皆無であった。

胎児感染があり、超音波検査が正常である場合、羊水中のウイルス量を測定することで、感染しているが出生時には無症状の可能性が高い人と、症状が出る可能性が高く重篤な後遺症を発症するリスクが高い人を区別できる可能性がある。妊娠21週から23週の患者456人を対象とした研究では、羊水中のウイルス量が多い（例えば、100,000コピー/mLを超える）ことが有症状の新生児と関連していた。

その他の検査

胎児採血

胎児CMV疾患の評価を目的とした臍帯穿刺は推奨されていません。胎児血液を検査するための臍帯穿刺は、羊水検査と比べて診断感度や特異度を有意に増加させないにもかかわらず、胎児喪失のリスクを増加させます。

磁気共鳴画像法（MRI）

MRIは、特に神経学的異常に関する追加情報を提供しうる。系統的レビューでは、超音波検査が正常であった胎児の約6％にMRIで異常が検出されました。しかし、MRI上の非進行性所見は、特に超音波検査が正常である場合、必ずしも罹患新生児を予測するものではなく、超音波検査とMRIが正常であっても、出生後の難聴発症の可能性が完全に排除されるわけではありません。胎児CMV感染が既知または疑われる場合、MRI検査を受ける前に、追加検査の費用と管理を変える情報を得られる可能性を考慮すべきでしょう。

母体と胎児のサイトメガロウイルス感染予防のための戦略

妊婦全員に対するCMVの一次感染をスクリーニングしないことが推奨されています。

必要なのは、免疫不全状態、例えばHIVに感染している患者の初診時にCMV血清検査を行い、CMV感染を示唆する徴候/症状が現れたり、胎児の超音波所見が示唆されたりしたスクリーニング陰性患者には、再度血清検査を行う、といった形のCMV検査となります。

CMV感染は通常無症状であり、胎児に感染するため、妊娠可能な年齢のすべての女性が自分のCMV血清ステータスを知るべきであると提案する専門家もいるが、コンセンサスは得られていません。また、American College of Obstetricians and Gynecologistsや、Society for Maternal-Fetal Medicine などは、以下の理由から、ルーチンのCMV血清学的スクリーニングを推奨していません。

・血清反応陰性者の感染を予防するワクチンはない。
・血清陽性の妊娠患者では、一次感染か非一次感染かを区別することが困難であり、感染の時期を特定することも困難。
・血清陽性の患者には、潜伏ウイルスの再活性化や新ウイルス株への再感染による胎児感染のリスクが残る。
・新生児のCMV感染による後遺症の予防または軽減に対する母親の一次感染に対する抗ウイルス薬治療の有効性は不明である。
・先天性感染を予防するための高免疫グロブリンの使用に関するランダム化試験では、観察研究とは対照的に、有益性は確立されていない。
・胎児感染を検出することはできるが、胎児に重大な後遺症が残るかどうかを正確に予測する方法はない。
・定期的なスクリーニングは、不必要で有害な介入につながる可能性がある。

まとめ

以上、述べてきたように、まずもって免疫不全状態にない妊婦さんに対するサイトメガロウイルス感染のスクリーニング検査自体が疑問が残るものとなっています。

また、先天性サイトメガロウイルス感染症は感染した胎児全員が発症するものでもなく、その重症度も予測不能なこと、さらには、先天性サイトメガロウイルス感染症の7～8割がCMV既感染の母体から生まれていることを考えると、あまり意味をなさないと考えるのが妥当だと考えます。

但し、超音波検査で異常が発見された場合には、この限りでないこともお伝えしてきました。

詳細につきましては、全国の臨床遺伝専門医にご相談下さいますようお願いいたします。

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