選択的スプライシング

(更新日：2022/10/31)

1 選択的スプライシング
- 1.1 選択的スプライシングには5つの基本的なモードがある

選択的スプライシング

選択的スプライシングalternative splicing、または選択的RNAスプライシングは、遺伝子発現中にエクソンが含まれる、取り除かれる、を選択的に行うプロセスであり、1つの遺伝子が複数のタンパク質をコードすることを可能にする（文献）。選択的スプライシングとはつまり、同じ一次RNA配列から異なる成熟転写産物を生成することである。選択的スプライシングのプロセスでは、遺伝子の特定のエクソンが、その遺伝子から生成される最終的な処理済みメッセンジャーRNA（mRNA）内に含まれたり除外されたりする。これは、エクソンが異なる組み合わせで結合し、異なる（選択された）mRNA鎖をもたらすことを意味している。その結果、選択的スプライシングされたmRNAから翻訳されるタンパク質は、アミノ酸配列に違いがあり、多くの場合、生物学的機能にも違いがある。

生物学的に重要な選択的スプライシングは、真核生物では正常な現象として起こり、ゲノムがコードできるタンパク質の数を増加させる。ヒトでは、遺伝子の約95％が選択的スプライシングを受け、同じ遺伝子から機能的に異なる産物を作り出すと広く考えられている。多くの科学者は、観察されるスプライスバリアントのほとんどはスプライシングエラーによるもので、生物学的には関連する選択的スプライシング遺伝子の実数ははるかに少ないと考えている（文献）。

選択的スプライシングには多くの種類があり、最も一般的なのはエクソンスキッピングである。エクソンスキップでは、特定のエクソンが、ある条件下や特定の組織ではmRNAに含まれ、他の条件下ではmRNAから省かれる。

選択的スプライシングされたmRNAの産生は、一次転写産物自体のシス作用部位（同じ側にある）に結合するトランス（反対側にある）作用型タンパク質のシステムによって制御されている。このようなタンパク質には、特定のスプライス部位の使用を促進するスプライシング活性化因子と、特定の部位の使用を減少させるスプライシング抑制因子が含まれる。選択的スプライシングのメカニズムは非常に多様であり、特にハイスループット技術の利用により、常に新しい例が見つかっている。次世代シーケンサー時代を迎え、桁違いのハイスループットシーケンシング能力により、転写産物の網羅的シーケンシングが実現したからである。

スプライシングの異常な変異は、疾患にも関与しており、ヒトの遺伝性疾患の多くはスプライシングバリアントに起因するし、異常なスプライシングバリアントは、がんの発生にも寄与していると考えられている。スプライシング因子遺伝子は様々な種類のがんにおいて頻繁に変異している。（文献）

選択的スプライシングには5つの基本的なモードがある

参照1 参照2
伝統的に、5種類のAS事象のみを表す用語が作られてきた。エキソンスキッピングexon skipping (ES)、相互排他的エキソンmutually exclusive exons（ME）、イントロン保持intron retention（IR）、代替ドナーalternative donor　sites （AD）およびアクセプターalternative donoracceptor（AA）sites 部位である。

エキソンスキッピングまたはカセットエキソン

この場合、エキソンは一次転写物からスプライシングされることもあれば、保持されることもある。これは哺乳類のプレmRNAで最も一般的である。

相互排他的エクソン

2つのエクソンのうち1つがスプライシング後もmRNA中に保持されるが、両方は保持されない。

代替ドナー部位

5’スプライスジャンクション（ドナーサイト）が使用され、上流側のエクソンの3’境界が変更される。

代替アクセプター部位

代替3’スプライスジャンクション（アクセプターサイト）が使用され、下流側のエクソンの5’境界が変更される。

イントロンの保持

イントロンとしてスプライスアウトされる場合と、単に保持される場合がある。保持された配列はイントロンに挟まれないため、エクソンスキッピングとは区別される。保持されたイントロンがコーディング領域にある場合、イントロンは隣接するエクソンと同じフレームでアミノ酸をコードしていなければならず、ストップコドンやリーディングフレームのシフトはタンパク質を機能させない原因となる。これは哺乳類では最も稀なモードである。