SHANKタンパク

SHANK（SH3 and multiple ankyrin repeat domain protein）ファミリータンパク質は、興奮性シナプスのシナプス後肥厚（PSD）に見られる足場タンパク質である。PSDは樹状突起のシナプス後膜にある構造体で、神経伝達物質の受容体と制御因子を組織化するタンパク質の複雑な会合をする場所である。SHANKタンパク質は、シナプス後膜の受容体、シグナル伝達分子、細胞骨格タンパク質（AMPA、Neuroligin、NMDAグルタミン酸受容体など）と多量体を形成し、シナプス後肥厚PSDのマスターオーガナイザーとして機能している（文献）。シナプス後肥厚PSD内には300以上のシャンク分子が存在し、シナプス後肥厚内のタンパク分子全体の約5％を占める（文献）。シャンクは、作用制御タンパク質との結合に用いられるアンキリンリピートドメイン、AMPA受容体との結合に用いられるSrc homology 3（Sh3）ドメイン、Gタンパク質結合受容体との結合に用いられるPDZドメイン、複数のプロリン豊富なドメイン、シャンクの多量化を仲介するC末端のSAMドメインなどのタンパク質-タンパク質相互作用の5つのドメインを含んでいる（文献）。Shankは神経細胞の樹状突起スパインの成熟も媒介する（文献）。

Shank-3タンパク質の全長欠損は、AMPA受容体のシグナル伝達とスパインのリモデリングを減少させる。 Shank-3のハプロイン欠損マウスは、発情期の雌マウスとの交流において超音波発声が少なく、これは自閉症患者に見られる行動を連想させる。さらに、シャンクノックアウトマウスでは、樹状突起の発達が少なく、シナプス後肥厚PSDのサイズが小さくなり、GKAPタンパクとHormerタンパクのレベルが低下し、シナプスのシグナル伝達が大きく損なわれていることが判明した。

しかし、驚くべきことにShank-3の過剰発現も自閉症スペクトラム障害ASDを引き起こす可能性があり、自閉症は脳内の興奮性/抑制性神経細胞の不適切な比率によって引き起こされるという仮説を裏付ける（文献）可能性がある。

また、自閉症患者の幅広いmiRNA発現レベルを測定した論文では、レット症候群の原因であるMeCP2、ASDに関与する遺伝子NRXN-1、シャンク-3などASDに関わる遺伝子に対する異常なレベルのmiRNAが見つかり、自閉症におけるShank-3の役割に支持が集まった（文献）。Shank-3変異体ではAMPA受容体のシグナル伝達が著しく低下しているため、AMPA伝達を増強する化合物（AMPAkins）は、一部のASDの治療アプローチとして期待されている。

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

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• 仲田洋美総合内科専門医、臨床遺伝専門医、
  がん薬物療法専門医
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この記事の監修・執筆者：仲田 洋美

（臨床遺伝専門医／がん薬物療法専門医／総合内科専門医）

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ミネルバクリニック院長。1995年に医師免許を取得後、 臨床遺伝学・内科学・腫瘍学を軸に診療を続けてきました。 のべ10万人以上のご家族の意思決定と向き合ってきた臨床遺伝専門医です。

出生前診断（NIPT・確定検査・遺伝カウンセリング）においては、 検査結果の数値そのものだけでなく、 「結果をどう受け止め、どう生きるか」までを医療の責任と捉え、 一貫した遺伝カウンセリングと医学的支援を行っています。

ハイティーンの時期にベルギーで過ごし、 日本人として異文化の中で生活した経験があります。 価値観や宗教観、医療への向き合い方が国や文化によって異なることを体感しました。 この経験は現在の診療においても、 「医学的に正しいこと」と「その人にとって受け止められること」の両立を考える姿勢の基盤となっています。

また、初めての妊娠・出産で一卵性双生児を妊娠し、 36週6日で一人を死産した経験があります。 その出来事は、妊娠・出産が女性の心身に与える影響の大きさ、 そして「トラウマ」となり得る体験の重みを深く考える契機となりました。 現在は、女性を妊娠・出産のトラウマから守る医療を使命の一つとし、 出生前診断や遺伝カウンセリングに取り組んでいます。

出生前診断は単なる検査ではなく、 家族の未来に関わる重要な意思決定です。 年齢や統計だけで判断するのではなく、 医学的根拠と心理的支援の両面から、 ご家族が後悔の少ない選択をできるよう伴走することを大切にしています。

日本人類遺伝学会認定 臨床遺伝専門医／日本内科学会認定 総合内科専門医／ 日本臨床腫瘍学会認定 がん薬物療法専門医。 2025年には APAC地域における出生前検査分野のリーダーとして国際的評価を受け、 複数の海外メディア・専門誌で特集掲載されました。

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