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エンドソーム Endosome

エンドサイトーシス、得クソサイトーシス、ファゴサイトーシス

エンドソームは、膜に結合した細胞質小胞で、初期エンドソーム、後期エンドソーム、リサイクルエンドソームの3つの主要なコンパートメントがる。エンドソームは、エンドサイトーシスプロセスの不可欠な部分であり、それによって、栄養の取り込み、高分子の選別と送達、細胞表面の受容体やトランスポーターの発現調節など、さまざまな生理的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。

エンドソームは、真核細胞内に存在する細胞内選別器官の集合体である。エンドソームは、ゴルジ網を起点としたエンドサイトの膜輸送経路の一部である。細胞膜から取り込まれた分子やリガンドは、この経路を通ってリソソームで分解されるか、エンドソームサイクルで細胞膜に戻されることになる。また、分子はトランスゴルジネットワークからエンドソームに輸送され、リソソームに進むか、ゴルジ装置にリサイクルされて戻ってくる。

真核細胞は、エンドサイトーシスによって周囲の媒体から高分子などを取り込む。エンドサイトーシスでは、細胞膜の一部が侵入してターゲットとなる物質を取り込み、その後、細胞内に芽生えて、取り込まれた物質を含む小胞を形成する。

この小胞はその後、エンドサイトーシス経路の主要な選別コンパートメントである初期エンドソームと融合する。初期エンドソームでは、細胞内に取り込まれた物質は、細胞膜に戻されるか、リソソームに運ばれて分解される。

初期エンドソームには、管状と液胞の2種類のドメインがある。後期エンドソームは液胞ドメインから生成され、核の近くに位置する。リソソームで分解される物質は、エンドサイトの輸送小胞によって初期エンドソームから後期エンドソームへと移送される。

トランスゴルジネットワーク(TGN)からリソソームのヒドロラーゼを運んできた輸送小胞は、後期エンドソームと融合し、後期エンドソームはリソソームへと成熟することになる。リソソームの中では、酸のヒドロラーゼが内包された物質の分解を触媒する。

内包された物質の一部は後期エンドソームに入らず、速やかに細胞膜へとリサイクルされる。このような物質は、選別エンドソームコンパートメントから細径の管を介してエンドサイトリサイクルコンパートメントに移送される。また、エンドソームの管状ドメインから芽生えた輸送小胞によって、細胞膜に戻される。

エンドソーム/リソソームシステム

一次エンドサイト小胞は、内容物とその膜を周辺の細胞質にある初期エンドソームに届ける。初期エンドソームが貨物を蓄積し、直接または核周辺領域のリサイクルエンドソームを経由して細胞膜へのリサイクルをサポートするのにかかる時間は約8-15分である。その後、初期エンドソームの後期エンドソームへの変換が行われる。このようにして、エンドソームが微小管(MT)に沿って核周辺空間に移動する際に、初期エンドソームネットワークの液胞ドメインを受け継いだ新生後期エンドソームが形成される。後期エンドソームは、初期エンドソームからエンドサイトされたカーゴの一部を運び、途中で新たに合成されたリソソームのヒドロラーゼや分泌経路の膜成分と結合する。ホモタイプの融合反応を経て、サイズが大きくなり、さらに多くの内腔内小胞ILVを獲得していく。内腔内小胞のフィーダーシステムとしての役割は、エンドサイト成分と分泌成分の混合物をリソソームに届けることである。そのために、内腔内小胞は成熟過程を経て、リソソームとの遭遇に備えている。エンドソームとリソソームが融合すると、一過性のハイブリッドオルガネラであるエンドリソソームが生成され、その中で活発な分解が行われる。その後、エンドリソソームは、リソソームのヒドロラーゼや膜成分の貯蔵庫となる古典的な高密度のリソソームへと変化する。

積極的なリサイクルの結果として、後期エンドソームを経由してリソソームに輸送されるのは、内部に取り込まれた液体や特に膜成分の比較的小さな部分に限られる副経路であることが挙げられる。このサイドパスウェイに入るために、膜成分は厳しい選択を受け、特定のコホートだけがリソソームに運ばれて分解される。ウイルスや内腔内小胞のような大きな粒子の大部分もまた、リソソームに向けられる。このサイドパスウェイに流されるバルク流体や溶質は特に選別されない。

後期エンドソームは、分解のために貨物を運ぶだけでなく、分解区画の維持と増幅のために、新しいリソソームのヒドロラーゼや膜タンパク質をリソソームに運ぶ。リソソームは、新しい成分の流入に依存している。エンドソームからの流入がなければ、リソソームの酸性度、核周辺の局在性が失われる。

初期エンドソーム early endosome

初期エンドソームは、LEの成熟の出発点となるものである。初期エンドソームは、エンドサイトーシス経路における主要な選別ステーションと考えられている。初期エンドソームがどのようにして形成されるのかは完全には解明されていないが、その膜と容積は主に、互いに融合した一次エンドサイトーシス小胞に由来する。初期エンドソームは、クラスリンを介した経路だけでなく、カベオラ、GEEC、ARF6依存性の経路など、いくつかの経路を介してエンドサイトカインを受け取る。通常、初期エンドソームは入ってきた小胞を約10分間受け入れ、その間に膜と液体は急速にリサイクルされるが、入ってきたカーゴの一部は保持され、EEの寿命の間に蓄積されて後期エンドソームに含まれる。

細胞質から初期エンドソーム膜の細胞質表面にタンパク質が結合することで、その機能特性の多くが決定される。Rab5は、そのエフェクターであるVPS34/p150とともに、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI(3)K)複合体の重要な構成要素であり、ホスホイノシチド(PI)であるPtdIns(3)Pを生成する。Rab5は、最初からエンドサイト膜に沿って、初期エンドソームの成熟の様々な段階を経て、後に後期エンドソームに変換する際の主要な制御因子となる。初期エンドソームは、小胞の双方向の交換を通じてトランスゴルジネットワークTGNとコミュニケーションをとる。ハイドロラーゼが導入されたことで、初期エンドソームは初期の分解能力を持つようになり、後期エンドソームの成熟過程でさらに強化される。

初期エンドソームは、形態、局在、構成、および機能の点で不均一であり、その多くは比較的小さく、微小管に沿って塩分を含んだ動きをすることで、細胞膜に近い周辺の細胞質を巡回している。初期エンドソームの全体的な分布は細胞型に依存する。

個々の初期エンドソームは、管状ドメインと液胞ドメインを持つ複雑な構造をしている。

内腔内小胞intralumenal vesicleの形成は初期エンドソームですでに始まっている。このため、初期エンドソーム膜の細胞質表面には、クラスリンと輸送に必要なエンドソーム選別複合体(ESCRT)の構成要素を含む特徴的な「プラーク」が存在し、ユビキチン化された膜タンパク質をILVに選別する装置となっている。液胞のEEドメインの内腔には、複数の内腔内小胞が存在することが多い。初期エンドソームは弱酸性(pH6.8-5.9)で、Ca2+濃度は比較的低い。

エンドソームとTGNの間の輸送は、継続的に行われるプロセスであり、広範囲にわたって研究されてきた。エンドソームとTGNの間の輸送は、リソソームの送達とエンドソームの成熟中のエンドソーム成分の除去を担っている。このプロセスは、EE、成熟中のLE、そしておそらくLEとリソソームの融合後しばらくの間に起こる。エンドソームレベルでは、トランスゴルジネットワークTGNへの輸送のための選別と小胞形成は、Rab7、Rab9、およびレトロマー複合体などの因子に依存する。レトロマーは、選別用のネキシンやその他のタンパク質からなる多量体複合体であり、初期エンドソームや成熟中の後期エンドソームの細胞質表面にリクルートされる。

エンドソームの機能

細胞内の分子と細胞外の分子の輸送には、複雑な膜内システムが必要である。エンドサイトーシスendocytosisとは、細胞外の粒子を細胞膜が包み込み、内容物を引き込んで、エンドソームと呼ばれる細胞内小胞を形成することである。この小胞は細胞内を移動し、ゴルジ体からの酵素を含む小胞と合流して内容物が消化される。内容物が細胞内で消化されると、小胞はライソゾームと呼ばれるようになる。エキソサイトーシスexocitosisとは、細胞の内容物を細胞外に放出する膜輸送のプロセスである。ゴルジ体などから輸送されてきた小胞が、その膜を細胞膜に合流させて内容物を放出すること。このようにして、膜は細胞内でさまざまな目的のために再利用され続ける。また、小胞体とゴルジ体の間でも膜の輸送が行われる。

エンドソームは、多くの重要な生理機能を担っている。エンドソームの主要な機能の一つは、膜貫通型の受容体/輸送体の発現制御である。

膜貫通型受容体のシグナル伝達

膜貫通型受容体の細胞外ドメインにリガンドが結合すると、細胞内と細胞外の環境間のコミュニケーションを維持するのに不可欠なシグナル伝達イベントのカスケードが開始される。リガンドによって活性化されたこれらの膜貫通型受容体は、エンドソーム経路に入り、受容体を介したシグナル伝達イベントの運命を決定する。

内在化の対象となる受容体-リガンド複合体は、クラスリンでコートされたピットと呼ばれる特定の細胞膜領域に集合する。これらの領域は侵入して受容体-リガンド複合体を包み込み、その後、細胞膜から芽生えてクラスリンでコートされた小胞を形成する。このプロセスはエンドサイトーシスと呼ばれる。

これらの小胞はその後、初期エンドソームと融合し、内部に取り込まれた受容体-リガンド複合体の選別が行われる。エンドソームネットワークを介して、内在化した複合体がリソソームやプロテアソームで分解されると、受容体を介したシグナル伝達現象は終了するが、受容体が細胞膜に戻されると、シグナル伝達現象は継続する。

栄養素の取り込み

受容体を介したエンドソーム活動のもう一つの例は、低密度リポタンパク質(LDL)受容体を介したコレステロールの細胞内への取り込みである。血液中のコレステロールはほとんどがLDLとして輸送され、真核細胞によるLDLの取り込みは、クラスリンでコーティングされたピットにあるLDLの受容体との結合に依存している。

初期エンドソームに取り込まれて融合すると、LDL受容体はリガンドであるLDLから切り離されて細胞膜にリサイクルされるが、LDLはリソソームに輸送され、LDLの分解と細胞内での利用のためのコレステロールの放出が行われる。初期のエンドソーム内の酸性環境は、受容体とリガンドの解離プロセスを促進する。

神経信号の伝達

エンドソームは、シナプス間の神経伝達を制御するのに重要な役割を果たしている。活動電位が発生すると、シナプス前小胞が細胞膜と融合し、神経伝達物質が放出され、シナプス後の神経細胞に信号が伝達される。

その後、シナプス前小胞は、エンドサイトーシスによって細胞膜から取り出され、初期エンドソームに取り込まれて、シナプス小胞の再生が行われる。そして、神経伝達物質を含む新しく形成されたシナプス小胞は、再び細胞膜にリサイクルされる。

クラスリンに依存しないエンドサイトーシス

エンドソームでのクラスリンコートされたピットを介した取り込み以外にも、一部の膜タンパク質や細胞外液はカベオラと呼ばれる特殊な小胞を介して体内に取り込まれる。これらの小胞はカベオリンと呼ばれるタンパク質で構成されており、細胞膜の脂質ラフトに豊富に存在する。

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