遺伝子名:　SOLUTE CARRIER FAMILY 16 (MONOCARBOXYLIC ACID TRANSPORTER), MEMBER 2; SLC16A2
別名:　MONOCARBOXYLATE TRANSPORTER 8; MCT8
X-LINKED PEST-CONTAINING TRANSPORTER; XPCT
DXS128E
染色体: X
遺伝子座:　Xq13.2
遺伝カテゴリー:
関連する疾患：Allan-Herndon-Dudley syndrome 300523 XL

omim.org/entry/300095

SLC16A2遺伝子の機能

SLC16A2遺伝子がコードするタンパクは甲状腺ホルモンのトランスポータの役割を果たしている。

Friesemaら（2003）は、Xenopus卵母細胞でのin vitro発現により、MCT8のラットホモログにおける甲状腺ホルモン輸送機能を実証した。様々なヨードサイロニンの取り込みに10倍の増加が見られた。また、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、ロイシンの4つのアミノ酸は、ヨードサイロニンの輸送と競合しなかった。

OATP14（SLCO1C1; 613389）は、T4、T3、および不活性代謝物であるrT3を輸送します。Robertsら（2008）は、ヒト、マウス、ラットの脳におけるMCT8とOATP14のmRNAおよびタンパク質の発現を比較しました。MCT8は、すべての生物種において、神経細胞に加えて脳微小血管にも発現していました。一方、OATP14のmRNAおよびタンパク質は、げっ歯類の脳微小血管に集中していたが、ヒトの微小血管にはなかった。ネズミとヒトの脈絡叢上皮細胞を免疫組織化学的に解析した結果、MCT8は上皮細胞の先端面に主に局在するのに対し、OATP14は先端面と基底面の両方に局在し、基底面への集積が高かった。マウスの脳の第三脳室を覆うタニシ細胞では、Mct8とOatp14の発現が濃縮されていた。Robertsら（2008）は、MCT8とOATP14がペアで機能し、血中のT4を脳脊髄液に輸送したり、甲状腺ホルモンやその不活性代謝物を脳脊髄液から血中に排出したりしている可能性を指摘している。

甲状腺ホルモン（TH）トランスポーターは、MCT8の変異によって引き起こされるアラン-ハーン-ダドリー症候群の患者の複雑な内分泌および神経学的表現型からもわかるように、脳内のTHのホメオスタシスを制御している。Visserら（2010）は、MCT8の変異を持つ患者の線維芽細胞における遺伝子発現プロファイルを解析した。MCT8とその転写コンテクストを、時間的、空間的に異なる包括的なヒト脳トランスクリプトームデータセットで研究したところ、MCT8の発現が領域ごとに異なることが明らかになった。さらに、MCT8は年齢に依存して減少することが明らかになり、脳の初期発生における重要性が示唆されました。比較トランスクリプトーム解析により、患者の線維芽細胞で差次的に発現した遺伝子を、ヒトの脳のトランスクリプトームとリンクさせた。患者の線維芽細胞で差次的に発現した遺伝子は、脳でのMCT8の発現と高い相関性を持つ遺伝子の中に強く存在していた。さらに、古典的なTHシグナル伝達経路において、患者で影響を受ける遺伝子が特定された。甲状腺ホルモン受容体2（THRA2、190120）変異体の発現は、他の甲状腺受容体アイソフォームに比べて、脳におけるMCT8の発現と密接に関連していました。Visserら（2010）は、MCT8とTHRA2の間には機能的な関係があると結論づけ、脳内のTHシグナルの（病的）生理学におけるTHRA2の役割を示唆した。

SLC16A2遺伝子の発現

X-inactivation center (XIC; 314670)が存在することが知られているXq13.2の領域の物理的な特徴を明らかにする過程で、Lafreniereら（1994）は、これまでDXS128Eと同定されていたSLC16A2遺伝子をポジショナルクローニングによって単離した。この遺伝子は、分子量67kDの予測される539アミノ酸のタンパク質をコードしている。このタンパク質は、トランスポータータンパク質のファミリーに特徴的な12の疎水性の膜貫通ドメインを含んでいる。また、N末端にプロリンとグルタミン酸の繰り返しからなるPESTドメインが存在することから、このタンパク質は急速にあるいは条件付きで分解される可能性が示唆された。Lafreniereら（1994）は、XPCTを「X-linked PEST-containing transporter」と命名した。発現研究の結果、XPCTはX染色体の不活性化を受け、不活性なXからのみ発現するXIST遺伝子の600kb以内にマッピングされているにもかかわらず、活性なXからのみ発現することがわかった（XICはヒトとマウスにおいて、一連のX染色体の転座や欠失で保持され、不活性化を受ける可能性のある最小限の重複領域と定義されている。ヒトの場合、XIC領域はXq13.2の680〜1200kbの区間に限られる)。

Debrandら（1998）は、MCT8のマウスホモログが、ヒト遺伝子と85%の塩基配列の同一性を示し、全体のタンパク質構造も保存されていることを明らかにした。マウス組織のノーザンブロット解析では、4.4kbのXpct転写産物が肝臓と腎臓で最も多く発現しており、心臓、脳、肺では低い発現量であった。脾臓、精巣、骨格筋ではほとんど発現が認められなかった。Debrandら(1998)は、ヒトではわずかに異なる発現パターンを示し、腎臓ではXPCTの発現が低く、骨格筋ではさらに7kbの転写産物があると述べている。マウスの胚では、Xpctの発現は生後7日目に検出され、発生過程で発現が増加した。

Frintsら（2008）は、SLC16A2の翻訳の開始コドンがmet75残基であることを示唆する証拠を発表した。健常者において、met1残基に影響を与えるA-T変換が見つかったことから、このコドンの変化はタンパク質の翻訳に影響を与えないことが示された。

Wirthら（2009）は、ヒト胎児の脳の免疫組織化学的解析により、MCT8の発現が妊娠25週目（GW25）の血管で最も早く見られ、この発現はGW40まで続いたとしている。MCT8の免疫反応は、発達中の神経細胞にも見られた。成熟した神経細胞の発現パターンは、GW32から海馬と大脳皮質で確立され、GW40にはこれらの領域で顕著な発現が見られた。MCT8は、脈絡叢の先端側にも存在していた。

SLC16A2遺伝子と自閉症スペクトラム障害ASDの関係

SLC16A2遺伝子の変異は自閉症を引き起こす病的変異としてClinVarに登録されている。

SLC16A2遺伝子とその他の疾患との関係

Dumitrescuら(2004)は、血清T3の上昇を伴う重度の精神遅滞のある男性を持つ2つの血縁関係のない家族の罹患者において、MCT8遺伝子に2つの異なる突然変異(300095.0001; 300095.0002)を同定した。ヘテロ接合体の女性は、甲状腺の表現型がより穏やかで、神経学的な欠陥はなかった。甲状腺ホルモンレベルの摂動が軽度であること、全身性の甲状腺ホルモン欠乏症の他の病徴がないこと、甲状腺ホルモンによる治療中に血清TSHが正常化しても神経学的な改善が見られないことにもかかわらず、重度の表現型は脳組織で優先的に機能する可能性を示唆していた。しかし、Dumitrescuら(2004)は、MCT8 mRNAが異なるヒト組織で同様に発現していることを発見した。甲状腺所見と神経学的所見が一致しないことから、MCT8の脳内での作用は甲状腺ホルモンの輸送とは無関係である可能性が考えられた。

Friesemaら(2003)は、精神遅滞で血清T3が上昇した2人の血縁関係のない男児において、MCT8遺伝子に2つの異なる変異を同定した(300095.0003; 300095.0004)。

神経学的異常と血清T3の上昇を伴う5人の血縁関係のない患者において、Friesemaら（2004年）はMCT8遺伝子に5つの異なる変異を同定した（例えば、300095.0005-300095.0006参照）。Friesemaら(2004)は、患者が先天性甲状腺機能低下症の典型的な末梢症状を示さなかったことから、骨、心臓、腸、肝臓などのこれらの組織におけるT3の取り込みが正常であることを示唆している。著者らは、MCT8が発生過程における中枢神経細胞のT3取り込みに必須であることを示唆している。

Schwartzら（2005年）は、Allanら（1944年）が最初に報告した家族を含む、Allan-Herndon-Dudley症候群の6つの大家族を調査し、6人全員にMCT8遺伝子の変異を確認しました。

Passos-Buenoら（1993年）によって報告されたブラジルのAHDS大家族の罹患者において、Marandubaら（2006年）は、SLC16A2遺伝子（300095.0011）に変異を同定した。

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