遺伝子名:　PHOSPHODIESTERASE 10A; PDE10A
別名:　
染色体: 6
遺伝子座: 6q27
遺伝カテゴリー: Syndromic-Rare single gene variant–Syndromic/rare single gene variant-Rare single gene variant/multigenic CNV-Functional
関連する疾患：Dyskinesia, limb and orofacial, infantile-onset 616921 AR
Striatal degeneration, autosomal dominant 616922 AD

www.alliancegenome.org/gene/HGNC:8772
asia.ensembl.org/Homo_sapiens/Transcript/Summary?db=core;g=ENSG00000156970;r=15:40161023-40221123;t=ENST00000287598
asia.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?g=ENSG00000156970;r=15:40161023-40221123
omim.org/entry/610652

PDE10A遺伝子の機能

PDE10A遺伝子はサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼをコードしており、脳内では線条体の中棘神経細胞に濃縮されている（Diggle et al.2016）。

様々な細胞応答は、セカンドメッセンジャーであるcAMPとcGMPによって制御されている。PDE10Aなどのホスホジエステラーゼは、環状ヌクレオチドを対応するヌクレオシド5プライム一リン酸に加水分解することで、cAMPおよびcGMPを介した細胞内シグナルを排除する（Fujishige et al.

Fujishigeら（1999）は、トランスフェクトしたCOS-7細胞において、組換えPDE10AがcAMPおよびcGMPを加水分解することを発見した。PDE10AはcAMPよりもcGMPに対する親和性が11倍高く、cAMPはcGMPホスホジエステラーゼ活性を効率的に阻害することがわかった。

Loughneyら（1999）およびKoteraら（1999）は、彼らが報告したPDE10Aアイソフォームが、酵母またはCOS-7細胞で発現させた場合、それぞれcAMPおよびcGMP加水分解活性を有することを見出した。

PDE10A遺伝子産物はcAMP結合活性とcGMP刺激型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性を可能にする。cGMPを介したシグナル伝達およびシグナル伝達の負の制御に関与することが予測される。アデニル酸シクラーゼ活性化Gタンパク質共役型受容体シグナル伝達経路の上流または制御内で作用し、プロテインキナーゼAシグナル伝達を制御することが予測される。細胞質内に存在することが予測される。

この遺伝子は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼファミリーに属します。細胞内の環状ヌクレオチド濃度を調節することにより、シグナル伝達の一翼を担っている。このタンパク質は、cAMPとcGMPの両方を対応するヌクレオシド5′一リン酸に加水分解することができるが、cAMPに対する親和性が高く、cAMPを基質とする方が効率的である。この遺伝子は、代替的にスプライスされた転写バリアントが記述されている。2011年12月、RefSeqにより提供された。

PDE10A遺伝子の発現

Fujishigeら（1999）は、ESTデータベースの解析と胎児肺cDNAライブラリーのPCRにより、完全長のPDE10Aをクローニングした。PDE10Aは779アミノ酸からなるタンパク質で、分子量は88.4kDであり、cGMP結合配列と触媒ドメインを含んでいる。ノーザンブロット解析では、10kbのPDE10A転写産物が複数の組織で検出され、胎児の脳と腎臓、成人の脳の被殻と尾状核、甲状腺と精巣で最も高いレベルで検出された。mRNAのドットブロット解析でも同様のPDE10Aの発現パターンが確認された。

Loughneyら（1999）は、ESTデータベースの解析と胎児の肺のcDNAライブラリーのスクリーニングにより、PDE10Aのスプライスバリアントをクローニングした。このバリアントは、703アミノ酸のタンパク質をコードしており、計算上の分子量は90.8kDで、779アミノ酸のタンパク質とはそのN末端のみが異なっている。ノーザンブロット解析では、9.5kbのPDE10A転写産物が、調べたすべての組織で検出され、心臓、脳、腎臓で最も高いレベルで検出された。

Koteraら（1999）は、胎児の肺のmRNAをRT-PCRすることで、789アミノ酸のタンパク質をコードするPDE10Aのスプライスバリアントをクローニングした（分子量89.4kD）。このPDE10Aスプライスバリアントは、779アミノ酸のタンパク質には存在しないcAMP依存性プロテインキナーゼ（176912参照）のリン酸化部位を含むユニークなN末端を有している。PCR分析により、2つのPDE10Aスプライスバリアントの組織特異的な発現が、調べたすべての成人および胎児の組織で検出され、両転写産物は胎児の組織で豊富に発現していた。

Fujishigeら（2000）は、ヒト精巣RNAのRT-PCRにより、3種類のN-末端配列（N1、N2、N3）と2種類のC-末端配列（C1、C2）を持つタンパク質をコードするPDE10Aスプライスバリアントをクローニングした。N1とN2は、それぞれFujishigeら（1999）が報告したPDE10A1とKoteraら（1999）が報告したPDE10A2のN-末端配列に相当する。PDE10A1、PDE10A2ともにC1のC末端配列を有している。精巣から増幅された6つのバリアントのうち、PDE10A1とPDE10A2が優勢であった。

Mencacciら（2016）は、ヒトの下垂体でPDE10A遺伝子の高発現を発見した。

PDE10A遺伝子の関係する疾患

常染色体優性線条体変性症-2（ADSD2）

PDE10A 遺伝子の常染色体優性遺伝子の変異は、常染色体優性線条体変性症-2（ADSD2）と関連があるとされている。
常染色体優性線条体変性症-2(ADSD2）は、大脳基底核の機能障害に起因する運動過多、主に舞踏病を特徴とする神経生物学的疾患である。

小児発症四肢および口腔顔面ジスキネジア　Infantile-onset limb and orofacial dyskinesia (IOLOD)

バイアレリック型変異（両方のコピーに異常がある）は、小児期に発症する四肢および顔面ジスキネジアと関連しており、その特徴は、運動発達の遅延と生後1年での運動過多を特徴とする(OMIM: 616921)。本疾患は、歩行障害と会話困難な口腔顔面運動障害をもたらし、重症度は様々である（Diggleらによる要約、2016年）。

PDE10A遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

PDE10A遺伝子の病的変異は、自閉症との関連が確認され、ClinVarに登録されている。

PDE10Aの変異は、環状ヌクレオチド濃度に影響を与えることがある。このホスホジエステラーゼは、cAMPおよび／またはcGMP中の3′環状リン酸結合の加水分解を選択的に触媒する。ホスホジエステラーゼファミリーは、これらのセカンドメッセンジャーの分解速度を制御することにより、細胞内のレベル、局在、作用時間を調節している。さらに、ホスホジエステラーゼは多くのシグナル伝達経路に関与しており、双極性障害の病因に関与している（文献）。