お知らせ

02/06

2021年2月10日(予定)NHKクローズアップ現代でNIPTに関して放送されます。
当院も取材を受けておりますので是非ご覧下さい。

07/02

週間新潮掲載の記事がヤフーニュースに掲載されました。
2か月ほどで消えるのでスクショを張り付けておきます。
news.yahoo.co.jp/articles/a87aec43a59f8b0c15009b6f64bdf48de9559e27

yahooニュース「新型出生前診断」の拡大で”ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

07/02

www.dailyshincho.jp/article/2020/07020559/?all=1&page=1

新型出生前診断」の拡大で“ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

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PAFAH1B1遺伝子

遺伝子名:PAFAH1B1 Platelet-activating factor acetylhydrolase 1b, regulatory subunit 1 (45kDa)
別名: LIS1, LIS2, MDCR, MDS, PAFAH
染色体: 17
遺伝子座: 17p13.3
遺伝カテゴリー: Functional-Rare single gene variant
関連する疾患:Lissencephaly 1 607432 AD
Subcortical laminar heterotopia 607432 AD

omim.org/entry/601545

PAFAH1B1遺伝子の機能

PAFAH1B1遺伝子産物はNMDA受容体を介したカルシウムの流入に応答して、運動する小脳ニューロンや移動後の海馬ニューロンの前縁部でRho GTPasesの適切な活性化とアクチンの重合に必要である。この遺伝子の変異は、Lissencephaly 1 (LIS1)の原因となっている。

血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(PAFAH)は,血小板活性化因子(PAF)のグリセロール骨格のsn-2位のアセチル基の除去を触媒し,生物学的に不活性なリゾPAFを生成する。PAFAHのアイソフォーム1Bは、α(PAFAH1B1)、β(PAFAH1B2)、γ(PAFAH1B3)の3つのサブユニットから構成されている。酵素の触媒活性はβサブユニットとγサブユニットにあり、αサブユニットは調節活性を持つ(Adachi et al.

Reinerら(1993)は、LIS1遺伝子が大脳の発達に重要なシグナル伝達経路に関与している可能性を示唆している。LIS1遺伝子のhaploinsufficiencyはissencephaly症候群を引き起こすようなので、正常な発生には、遺伝子産物の通常の投与量の半分では明らかに不十分である。彼らは、Gタンパク質のβサブユニットとγサブユニットの比率が不適切なために、α-グロビンとβ-グロビンの比率が不均衡になるヘモグロビンH病のように、正常なタンパク質複合体の形成が阻害されるのではないかと推測した。

Smithら(2000)は、哺乳類のLIS1が他の細胞種に比べて神経細胞に豊富に存在し、LIS1が微小管モーターである細胞質ダイニンと相互作用することを示した(600112参照)。非神経細胞でLIS1が多く産生されると、細胞質ダイニンの逆行性の動きが活発になり、微小管が末梢に集積するようになる。これらの変化は、豊富なLIS1によって誘発される神経細胞様のダイニンの挙動を反映していると考えられる。LIS1を欠損させると、逆の表現型になった。この結果は、神経細胞に豊富に存在するLIS1が、神経細胞の移動や軸索の成長に関わる特定のダイニン機能を刺激する可能性を示している。

Caspiら(2000)は、LIS1とダブルコーチン(DCX、300121)との相互作用を、一過性のトランスフェクションを行った細胞と胚の脳抽出液の両方で共沈法により明らかにした。また、免疫蛍光法により、トランスフェクトした細胞および初代神経細胞において、2つのタンパク質製品が共局在することが明らかになった。LIS1とDCXは相加的にチューブリンの重合を促進した(in vitroの光散乱法による測定)。著者らは、LIS1とDCXの相互作用が、発達中の大脳皮質における適切な微小管機能に重要であるという仮説を立てた。

Faulknerら(2000)は、LIS1タンパク質が細胞質ダイニンおよびダイナクチン(601143)と共沈し、細胞質ダイニンの結合部位として知られる細胞皮質および有糸分裂期のキネトコアに局在することを示した。哺乳類の培養細胞でLIS1を過剰に発現させると、有糸分裂の進行が阻害され、紡錘体の向きがおかしくなる。また、抗LIS1抗体を注入すると、染色体のメタフェースプレートへの付着が阻害され、染色体の損失につながった。Faulknerら(2000)は、LIS1がダイニン機能の一部に関与しており、発達中の脳の神経前駆細胞の分裂を制御している可能性があると結論づけている。

EmesとPonting(2001)は、データベースマイニングとタンパク質構造予測プログラムを用いて、MDLS、Treacher Collins症候群(TCOF1, treacle; 606847)、Oral-facial-Digital Syndrome type I(CXORF5; 300170)、Ocular albinism with late-onset sensorineural deafness(TBL1X; 300196)で変異した遺伝子の産物に配列モチーフを同定した。LIS1のホモロジーモチーフを持つ真核生物の細胞内タンパク質は100種類以上あり、その中には、いくつかのカタニンp60(606696)サブユニット、ムスケリン(605623)、Nopp140(602394)、植物タンパク質のトノーとLEUNIG、粘菌タンパク質のエイムレス、そして多数のWDリピートを含むβプロペラタンパク質が含まれていた。著者らは、LIS1のホモロジーモチーフが、二量体化を媒介したり、細胞質のダイニン重鎖や微小管に直接結合したりすることで、微小管のダイナミクスの制御に寄与している可能性を示唆している。LIS1ホモロジーモチーフの予測される二次構造と、G-βプロペラサブユニットのホモログに見られることから、LIS1ホモロジーモチーフはG-γサブユニットの類似体であり、βプロペラドメインの周辺に結合している可能性が示唆された。TreacleとNopp140の両方にLIS1相同モチーフが見つかったことは、これらの核小体タンパク質の機能的類似性に関するこれまでの観察結果を補強するものである。

Kitagawaら(2000)は、ラットのヌード(NDE1; 609449)とPafahの触媒サブユニットがPafah1b1と競合的に相互作用することを発見した。彼らは、PAfah1b1が、NDEを含む複数の細胞内タンパク質と相互作用することで、核の移動に機能していることを示唆した。

Tarriconeら(2004)は、ネズミのタンパク質の結晶構造を解析することで、Lis1のホモダイマーがPafah1b2のホモダイマー(602508)またはNdel1のホモダイマー(607538)と結合して4量体を形成することを明らかにしました。Ndel1はPafah1b2のホモ二量体とLis1をめぐって競合するが、その相互作用は複雑で、Lis1のN末端C末端の両方のドメインを必要とする。これらのデータから、Lis1分子は、アセチルヒドロラーゼサブユニットとの複合体からNDEL1との複合体に切り替わる際に、大きな構造変化を起こすことが示唆された。

Shuら(2004)は、培養細胞株とマウス胚15日目の皮質神経細胞を用いたRNAi干渉を用いて、Ndel1がLis1とダイニンの相互作用を促進することでダイニンの活動を制御していることを明らかにした。発達中の大脳新皮質では、NDEL1、Lis1、またはダイニンの機能が失われると、神経細胞の位置が損なわれ、セントロソームと核の結合が解除されました。Lis1を過剰に発現させると、NDEL1のRNAiによる位置決め障害は部分的に回復しましたが、ダイニンのRNAiによるものは回復しませんでした。一方、NDEL1を過剰に発現させると、Lis1のRNAiによる表現型は回復しませんでした。Shuら(2004)は、NDEL1がLIS1と相互作用してダイニンの機能を維持し、それが微小管の組織化、核の移動、神経細胞の位置に影響を与えていると結論づけている。

Zhuら(2010)は、NUDC(610325)とHSP90α(HSP90AA1; 140571)がLIS1とATPase依存性のシャペロン複合体を形成していることを明らかにした。NUDCに不活性化変異を加えたり、HSP90αを薬理学的に阻害したりすると、LIS1が不安定になることがわかった。

PAFAH1B1遺伝子の発現

肢体不自由と顔面異常を特徴とする神経発達障害であるミラー・ダイカー小頭症症候群(MDLS;247200)と、孤立性肢体不自由である古典的小頭症(I型、LIS1;601545)に関与する遺伝子の探索の結果、PAFA1B1(LIS1)遺伝子が同定され、その特徴が明らかにされた。Ledbetterら(1992)は、MDLS患者の約90%に17p13.3の欠失があることを指摘し、孤発性披裂症の患者の中には、その染色体領域に小さな欠失があることを示した。Reinerら(1993)は、保存されたβ-トランスデュクチン様反復配列に設計された縮退PCRプライマーを用いて、ヒト胎児脳cDNAライブラリーをスクリーニングした。その増幅産物を用いて同じライブラリーをスクリーニングしたところ、ヘテロ三量体Gタンパク質に特徴的な8つのWD40リピートを持つ411アミノ酸のタンパク質をコードするcDNAが同定された。ヒト組織のノーザンブロット解析では、少なくとも4種類の異なるサイズ(2.2〜7.5kb)の転写産物が検出された。発現は試験した全ての組織で検出されたが、脳、心臓、骨格筋で最も顕著であった。このcDNAを17番染色体にマッピングした後、Reinerら(1993)は、MDLS患者の17番染色体を含む体細胞ハイブリッドでcDNAを分析した。その結果、MDLS患者2名において、遺伝子の5プライムまたは3プライム末端を含む重複しない欠失が認められ、LIS1(lissencephaly-1)と呼ばれるこの遺伝子が疾患遺伝子であることが判明した。

Neerら(1993)は、LIS1遺伝子の性質と、遺伝子のファミリーとそれがコードするタンパク質を特定することの有用性についてコメントしている。

血小板活性化因子(PAF)は、様々な生物学的および病理学的プロセスに関与している(Hanahan, 1986)。PAFのアセチルヒドロラーゼは、PAFのsn-2位のアセチル基を除去してPAFを不活性化する酵素で、血漿や組織の細胞質に広く分布している。ウシの大脳皮質に存在するPAFアセチルヒドロラーゼの1つのアイソフォームは、相対的な分子量が45, 30 (PAFAH1B2; 602508), 29 kD (PAFAH1B3; 603074)のサブユニットからなるヘテロ三量体である(Hattori et al., 1993)。服部ら(1994)は45kDのサブユニットのcDNAを単離した。配列解析の結果、LIS1遺伝子と99%の同一性が認められ、LIS1遺伝子産物が細胞内PAFアセチルヒドロラーゼの45kDサブユニットのヒトホモログであることがわかった。この結果から、PAFとPAFアセチルヒドロラーゼが、分化・発生過程における大脳皮質の形成に重要な役割を果たしている可能性が浮上した。

PAFAH1B1遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

PAFAH1B1(+/-)の思春期マウスでは、V層錐体神経細胞の樹状突起の消去率と回転率が著しく低下し、社会的相互作用に障害が見られた(Sudarov et al.