遺伝子名:NEUREXIN I; NRXN1
別名:　
染色体: 2
遺伝子座: 2p16.3
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Genetic Association-Syndromic-Genetic association/rare single gene variant-Functional
関連する疾患：{Schizophrenia, susceptibility to, 17} 614332
Pitt-Hopkins-like syndrome 2 614325 AR

omim.org/entry/600565

機能

NRXN1遺伝子産物であるニューレキシンは、脊椎動物の神経系において、細胞接着分子や受容体として機能している。2つのニューレキシン遺伝子は、ヒトで知られている中で最も大きな遺伝子の一つである（NRXN1およびNRXN3）。別のプロモーター、スプライスサイト、エクソンを用いることで、数百から数千の異なるmRNAが予測されている。

NRXN1を含むニューレキシンは、細胞表面の受容体であり、ニューロリジン（NLGN1）と結合して、中枢神経系のシナプスでCa(2+)依存性のニューレキシン/ニューロリジン複合体を形成する。このトランスシナプス複合体は、効率的な神経伝達に必要であり、シナプス接点の形成にも関与している(Reissner et al., 2008)。

発現

Ushkaryovら（1992）は、α-ラトロトキシンのシナプス前受容体をクローニングする過程で、ニューレキシンを同定しました。ラット脳のcDNAライブラリーからNRXN1、NRXN2(600566)、NRXN3(600567)と名付けられた3つのニューレキシン遺伝子が同定された。ラットのニューレキシンは、脳でのみ有意なレベルで発現していた。

Ichtchenkoら（1995）は、それぞれのニューレキシン遺伝子が2つの独立したプロモーターを持ち、2つのクラスのmRNAを生成することを観察した：長いmRNAはα-ニューレキシンをコードし、短いmRNAはβ-ニューレキシンをコードする。このようにして、ニューレキシンI-αからIII-βと呼ばれる6つの主要なニューレキシンアイソフォームが生まれ、そのうちのニューレキシンI-αは、α-ラトロトキシン受容体の高分子量成分に相当します。

Ullrichら（1995）は、6つのラットのニューレキシンアイソフォームが神経細胞に共発現し、様々な脳領域に異なる分布をしていることを発見した。ニューレキシンは、進化的に保存された広範囲な代替スプライシングのパターンを示している。その結果、脳内のニューレキシンの総数はおそらく2,000を超えると考えられる（Ullrichら、1995年）。ニューレキシンには、上皮成長因子様の配列とラミニンA（LAMA; 150320）のGドメインリピートと相同性のあるドメインが含まれており、細胞間の相互作用に機能していることを示している。

Nagaseら（1998）は、50kD以上のタンパク質をコードするヒトの脳内cDNAをスクリーニングすることにより、ラットのニューレキシンIα前駆体のヒトホモログをコードするcDNAであるKIAA0578を同定した。KIAA0578のcDNAは、少なくとも1,373アミノ酸のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームを含んでいた。SDS-PAGE法により、このcDNAのin vitro転写／翻訳産物の分子量は100kD以上であることが判明した。RT-PCRにより、KIAA0578は心臓と脳に発現していることがわかった。Kleiderleinら（1998）は、CCGリピートを含む脳内cDNAのコレクションの中から、ヒトのニューレキシンIベータcDNA（CCGFB60）を同定した。

Missler and Sudhof (1998)は、高度に保存されたα-ニューレキシンタンパク質には、N-末端シグナルペプチドに続いて3つの全体的なリピートがあり、それぞれが2つの類似したラミニン（LAMA1; 150320）／ニューレキシン／性ホルモン結合グロブリン（SHBG; 182205）、すなわち約190残基のLNSドメインから構成されていると述べている。LNSドメインは、EGF様配列によって互いに分離されている。3組のLNSA-EGF-LNSBドメインの後、α-ニューレキシンにはO-グリコシル化配列と1つの膜貫通ドメインがあり、その後、保存された比較的短い55アミノ酸の細胞質尾部が続く。β-ニューレキシンは、α-ニューレキシンのC-末端の半分と同じであるが、6つのN-末端LNSドメインのうち5つと3つのEGF様配列をすべて欠き、短いβ-ニューレキシン特異的配列で置き換えられている。NRXN3には、CASKに結合する保存された細胞内配列を欠く分泌型スプライスバリアントがある（300172）。α-ラトロフィリンに加えて、α-ニューレキシンのリガンドにはニューレキソフィリン（例えば604639）があり、一方、ニューロリジン（例えばNLGN2；606479）はβ-ニューレキシンのリガンドであり、細胞接着を媒介する。ニューロリジンのC末端は、PSD95の第3PDZドメイン（DLG4；602887）とも相互作用する。これらのリガンドは、ニューレキシンと同様に、脳で主にまたは排他的に発現している。

自閉症スペクトラムASDとの関係

NRXN1遺伝子には、以下のような再発性の変異がASD患者で確認されている。多くの研究により，ASD症例では対照群と比較してNRXN1欠失が統計的に有意に豊富であることが示されている［Glessnerら，2009年，2195例中10例対2519例中0例（順列P値0.002），Bucanら，2009年，1771例中9例対2539例中0例（P値3.3 E-04）］。2009年；996例のエクソン型NRNX1 CNVが4,964例の対照と比較して過剰である（（P値7.7E-4）Pintoら、2010年；2,588例のエクソン型欠失が2,670例の対照の1例と比較して7例である（P値0.032）Girirajanら、2013年）］。NRXN1欠失の同様の濃縮は、ASDを含む様々な神経発達障害の症例からなるコホートで繰り返し観察されている[Chingら、2010；3,540例の9個のエキソン性NRXN1欠失対51,939例の10個（P値8.9E-07）。2010年、Dabellら、2013年では症例の0.11%に対して対照の0.02%で観察されたエクソンNRXN1欠失（P値6.08E-07）、Coeら、2014年では症例30人に対して対照9人でのNRXN1欠失（シミュレーションP値0.00005）、Lowtherら、2016年では症例19,263人と対照15,264人でP <0.0001]となっている。また、複数の研究で、ASDの個人におけるNRXN1の点変異が報告されており（Fengら、17034946；Kimら、2008；Yanら、2008；Duongら、2012；Liuら、2012；Camacho-Garciaら、2012）、その中にはシンプレックスファミリーの2人のプロバンドにおけるde novo loss-of-function variantも含まれている（Iossifovら、2012；Stessmanら、2017）。NRXN1のバイアルリック変異は、常染色体劣性の知的障害症候群であるピット・ホプキンス様症候群2にも関与している（Zweierら、2009年、Harrisonら、2011年）。Voineskos et al., 2011 (PMID 21687627)では、NRXN1の3′UTRに位置する多型が、健常者のコホートにおいて白質体積と感覚運動機能に影響を与えることがわかりました。