NLGN4X遺伝子

遺伝子名: neuroligin 3
別名:　HLNX, HNLX, NLGN, NLGN4, ASPGX2, AUTSX2, KIAA1260, MGC22376
染色体: X
遺伝子座: Xp22.32-p22.31
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Genetic Association–Rare single gene variant/genetic association
関連する疾患：{Asperger syndrome susceptibility, X-linked 2} 300497 XL
{Autism susceptibility, X-linked 2} 300495 IC, Mu, XL
Mental retardation, X-linked 300495 IC, Mu, XL

omim.org/entry/300336

機能

NLGN4X遺伝子のコードするニューロリジンは、シナプスのシナプス後側にある細胞接着分子である。

Bolligerら（2008）は、マウスのNl4と他のニューロリジンとの間に配列の違いがあるにもかかわらず、Nl4を過剰に発現させるとニューレキシンと結合し、樹状突起のスパインに局在することを見出した。

Grafら（2004）は、主にヒトとげっ歯類のコンストラクトを用いて、非神経細胞で発現させたニューレキシン-1（NRXN1）β（600565）が、シナプス後タンパク質であるゲフィリン（GPHN）とPSD95（DLG4）、神経伝達物質受容体、そして4種のニューロリジンすべてを、共培養したげっ歯類の海馬ニューロンにクラスター化することを明らかにした。NRXN1-βの単離されたLNSドメインは、細胞で発現させた場合やビーズに固定化した場合、このシナプス形成活性に十分であった。ニューロリジンは単独でもシナプス形成作用を示したが、ニューロリジン-1、-3、-4はグルタミン酸系シナプス後タンパク質にのみ結合したが、ニューロリジン-2（NLGN2）はグルタミン酸系とGABA系の両方のシナプス後タンパク質に結合した。

発現

Nagaseら（1999）は、成人脳のcDNAライブラリーから得られたクローンの塩基配列を決定することにより、NLGN4をクローニングし、KIAA1260と命名した。この817アミノ酸のタンパク質は、NLGN1(600568)と75％、ラットのNlgn3(300336)と71％の相同性を持つ。RT-PCR ELISA法により、NLGN4は、脳全体および調べたすべての脳領域で高い発現が検出された。また、卵巣でも高い発現が認められ、膵臓を除くその他の組織では低い発現が認められた。

Jamainら（2008）は、データベース解析により、シグナルペプチド、エステラーゼドメイン、膜貫通ドメイン、PDZドメイン結合モチーフを含む873アミノ酸のタンパク質をコードするヒトNLGN4を同定した。研究チームは、マウスのNlgn4をクローニングし、945アミノ酸のマウスタンパク質がヒトのNLGN4と57%の同一性を持つことを明らかにした。マウスのNlgn4は、マウスの胸腺と脳に発現しており、海馬、大脳皮質、中隔で最も発現量が多く、脳幹と小脳では最も少ないことがわかった。Nlgn4の発現は、胚期から生後初期にかけて低レベルから増加し、生後3週間でプラトーに達し、シナプスでの発現と一致した。脳のホモジネートを用いたサブセルラー分画では、シナプス膜画分にNlgn4が濃縮されていた。

Bolligerら（2008）は、マウスのNl4をクローニングし、他の種のオルソログとは劇的に異なることを発見した。また、マウスのNl4には高密度の繰り返し配列が含まれており、マウスの系統間で大きな配列変異が見られることも判明した。

自閉症スペクトラムASDとの関係

いくつかの研究で、自閉症におけるNLGN4X遺伝子の希少変異が発見された。フィンランド人やコーカサス人の集団コホートでは関連が見られた。しかし、いくつかの研究では、自閉症患者のコホート（ケベック集団やIMGSACコホートを含む）ではNLGN4X遺伝子にまれな変異が見られなかった。

.0001 自閉症、その感受性、x-linked 2

アスペルガー症候群、感受性、x-linked 2、含む
nlgn4, 1-bp ins, 1186t
1人の兄弟がX連鎖型自閉症（300495）、もう1人がX連鎖型アスペルガー症候群（300497）であるスウェーデンの家族において、Jamainら（2003）はNLGN4遺伝子にフレームシフト変異（1186T）を同定した。その結果、396位に停止コドンが生じ、タンパク質が膜貫通部の手前で早死にすることがわかった。この突然変異は、母親には存在し、遺伝していない兄弟と350人の対照群には存在しませんでした。Jamainら（2003）は、この突然変異がニューロリジンタンパク質とシナプス前のパートナーであるニューレキシン（600565参照）との結合を変化させ、その結果、必須のシナプス機能が阻害されるのではないかと考えている。

Chihら（2004）は、NLGN4のアスパラギン酸-396での早期終結をもたらす変異が、変異タンパク質の細胞内での保持をもたらすことを示した。野生型のNLGNタンパク質を海馬の神経細胞に過剰発現させると、シナプス前末端の形成が促進されたが、疾患に伴う変異ではこのシナプス機能が失われていた。著者らは、自閉症スペクトラム障害や精神遅滞における神経発達の欠陥は、シナプス細胞接着分子の機能低下に起因するのではないかと考えた。

.0002 精神遅滞、x-linked

自閉症、感受性、x-linked 2、含む
nlgn4, 2-bp del, 1253ag
自閉症や広汎性発達障害の有無にかかわらず、X連鎖性精神遅滞を有するフランスの大家族（300495参照）の罹患者全員において、Laumonnierら（2004）はNLGN4遺伝子の第5エクソンに2bpの欠失（1253delAG）を同定した。この欠失はフレームシフトと早期停止コドンの原因となり、約50％の切り捨てとなる429アミノ酸のタンパク質になると予測された。この家族の健康な男性にはこの欠失がなく、義務的キャリアの女性はこの変異をヘテロに持っていた。Laumonnierら（2004）は、NLGN4遺伝子の変異が幅広い表現型に関与していることを指摘しています。

.0003 自閉症、感受性、x-linked 2

精神遅滞、x-linked、含む
NLGN4, 757kb del
Lawson-Yuenら（2008）は、自閉症と精神遅滞（300495）に加えて運動性チックを持つ男児において、エクソン4、5、6を含むNLGN4遺伝子のヘミ接合型欠失を同定した。この757kbの欠失により、タンパク質が大幅に切断されることが予測された。トゥレット症候群（309840参照）および軽度の認知機能障害を伴う注意欠陥多動性障害と診断された患者の9歳の兄も、この欠失を持っていた。保因者である母親は、学習障害、うつ病、不安症を患っていた。Lawson-Yuenら（2008）は、NLGN4の突然変異は幅広い神経精神疾患と関連する可能性があると結論づけている。

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