NLGN3遺伝子

遺伝子名: neuroligin 3
別名: HNL3, ASPGX1, AUTSX1, KIAA1480
染色体: X
遺伝子座: Xq13.1
遺伝カテゴリー: Rare Single Gene variant-Rare Single Gene variant, Genetic Association–Rare Single Gene variant,Genetic Association-Rare single gene variant/genetic association
関連する疾患：{Asperger syndrome susceptibility, X-linked 1} 300494 IC（孤発）, Mu（多因子）, XL （X-linked）
{Autism susceptibility, X-linked 1} 300425 XL

omim.org/entry/300336

機能

NLGN3遺伝子産物であるニューロリジンは、ニューロン間の細胞間相互作用を媒介すると考えられているタンパク質のファミリーを構成している（NLGN1）。ニューロリジンは、細胞表面の受容体であるニューレキシンファミリーのリガンドとして機能する。

Grafら（2004）は、主にヒトとげっ歯類のコンストラクトを用いて、非神経細胞で発現させたNRXN1-βが、シナプス後タンパク質であるゲフィリン（GPHN；603930）とPSD95（DLG4；602887）、神経伝達物質受容体、および共培養したげっ歯類の海馬ニューロンの4つのニューロリジンすべてをクラスター化することを発見した。NRXN1-βの単離されたLNSドメインは、細胞内で発現させた場合やビーズに固定化した場合、このシナプス形成活性に十分であった。ニューロリジンの凝集だけでもシナプス形成作用はあるが、その特異性はいくつか見られた。ニューロリジン-1、-3、-4（NLGN4；300427）はグルタミン酸系シナプス後タンパク質にのみ結合するが、ニューロリジン-2（NLGN2；606479）はグルタミン酸系とGABA系の両方のシナプス後タンパク質に結合するのである。

Venkateshら（2017年）は、高悪性度グリオーマの成長が微小環境のNLGN3に依存することを示し、グリオーマにおけるNLGN3結合の下流のシグナルカスケードを特定し、治療上標的となる分泌メカニズムを決定しました。Nlgn3ノックアウトマウスでは、小児多形性膠芽腫、びまん性内在性細網膠腫、成人多形性膠芽腫の患者由来の同所性異種移植片は成長しなかった。Venkateshら（2017）は、NLGN3がPI3K-mTOR（601231参照）の上流にある初期のフォーカルアドヒージョンキナーゼの活性化など、いくつかの発がん経路を刺激し、グリオーマ細胞においていくつかのシナプス関連遺伝子のアップレギュレーションを含む転写変化を誘導することを発見した。NLGN3は、ADAM10（602192）シェダーゼを介して、神経細胞とオリゴデンドロサイト前駆体細胞の両方から切断される。ADAM10阻害剤は、腫瘍微小環境へのNLGN3の放出を防ぎ、高悪性度グリオーマの異種移植片の成長を強固にブロックする。

Stogsdillら（2017年）は、マウス大脳皮質におけるアストロサイトの形態形成は、神経細胞プロセスとの直接的な接触に依存し、シナプス回路の成長と活動と並行して起こることを示した。大脳皮質のアストロサイトが発現するニューロリジンファミリーの細胞接着タンパク質NL1、NL2、NL3は、神経細胞のニューレキシンとの相互作用を介してアストロサイトの形態形成を制御している。さらに、アストロサイトのNL2が存在しない場合、大脳皮質の興奮性シナプスの形成と機能が低下する一方、抑制性シナプスの機能は向上する。Stogsdillら（2017年）は、今回の発見が、これまで説明されていなかったニューロリジンの作用機序を浮き彫りにし、アストロサイトの形態形成とシナプス形成を結びつけたと結論づけている。

発現

長瀬ら（1999）は、サイズ分割したヒト脳cDNAライブラリをランダムに配列決定することにより、NLGN3を同定し、これをKIAA1480と名付けた。

Philibertら（2000）は、精神遅滞に関連するXq13遺伝子座の塩基配列を解析した結果、NLGN3を同定し、これをラットのニューロリジン-3（NL3）のヒトホモログと認識した。Philibertら（2000）は、配列解析の結果、NLGN3はラットのNL3と98.5％の配列同一性を持つ828アミノ酸のタンパク質をコードしていると予測した。ノーザンブロット法により、2.4kbのNLGN3転写物が膵臓に、7.5kbの転写物が骨格筋と心筋に、4kbの転写物が成人のヒト中枢神経系と胎児の脳に検出された。Philibertら（2000）は、cDNAライブラリーをスクリーニングすることで、2.4kbと4kbのNLGN3転写産物の同一性を確認し、これらは代替スプライシングによって生成されると結論づけている。

自閉症スペクトラムASDとの関係

自閉症ではNLGN3遺伝子に稀な単一遺伝子変異が見られるという研究がある。しかし、他の研究では、自閉症患者のNLGN3遺伝子にはまれな変異は見られないと主張しているが、そのうちの1つはいくつかのサイレント変異を発見している。ある研究（Ylisaukko-oja et al., 2005）では、フィンランドの自閉症家族のサンプルでNLGN3バリアントと自閉症との間に遺伝的な関連があることがわかり、別の研究（Yu et al., 2011）では、中国の漢民族集団でNLGN3バリアントと自閉症との間に遺伝的な関連があることがわかった。この遺伝子は、Simons Simplex Collection（SSC）とAutism Sequencing Consortium（ASC）の統合データセットのTADA（transmission and de novo association）解析により、ASDリスクに影響を与える可能性の高いバリアントが強く濃縮された遺伝子として、false discovery rate（FDR）が<0.1で同定された（Sanders et al.

アスペルガー症候群、感受性、x-linked 1、含む

nlgn3, arg451cys
1人の兄弟がX連鎖型自閉症（300425）、もう1人がX連鎖型アスペルガー症候群（300494）であるスウェーデンの家族において、Jamainら（2003）はNLGN3遺伝子のC-T転移を同定し、その結果、タンパク質のエステラーゼドメイン内の高度に保存された領域に、arg451からcys（R451C）への置換が生じていることを明らかにした。この突然変異は母親から受け継いだもので、200人の対照者には存在しなかった。Jamainら（2003）は、この変異がニューロリジンタンパク質とシナプス前のパートナーであるニューレキシン（NRXN1、600565など）との結合を変化させ、その結果、必須のシナプス機能が阻害されているのではないかと指摘している。

Comolettiら（2004）は、in vitroのトランスフェクション研究を用いて、R451C変異によりニューロリジンの輸送が阻害され、変異タンパク質が小胞体に保持されることを示した。細胞膜に到達した少量の変異体タンパク質は、ニューレキシン-1との結合活性が低下しており、機能が失われていることを示していた。

Chihら（2004）は、NLGN3のR451C変異により、変異タンパク質が細胞内に保持されることを明らかにした。野生型のNLGN3タンパク質を海馬の神経細胞に過剰発現させると、シナプス前末端の形成が促進されたが、疾患に伴う変異では、このシナプス機能が失われていた。著者らは、自閉症スペクトラム障害や精神遅滞などの神経発達障害は、シナプス細胞接着分子の機能低下に起因するのではないかと考えた。

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