KIRREL3遺伝子
遺伝子名: Kin of IRRE like 3 (Drosophila)
別名: KIRRE, MRD4, NEPH2, PRO4502
染色体: 11
遺伝子座: 11q24.2
遺伝カテゴリー: Rare single gene variant–Rare single gene variant/Functional
機能
KIRREL3遺伝子がコードするタンパク質は、ネフリン様タンパク質ファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は、胎児や成人の脳、および腎臓の糸球体のポドサイトに発現しています。この遺伝子の変異は、常染色体優性遺伝の精神遅滞4型（MRD4; OMIM 612581）と関連しています。
KIRREL3のその他のファミリーメンバーは、NEPH1(KIRREL; 607428)とNEPH3(KIRREL2; 607762)があります。ネフリン様タンパク質ファミリーのメンバーである。これらのタンパク質の細胞質ドメインは、ポドシン(NPHS2; 604766)のC末端と相互作用しており、この遺伝子は、サイズと電荷の選択的な限外濾過の確保に関わる細胞である腎臓のポドサイトで発現している(Sellin et al., 2003)。神経系では、KIRREL3は神経細胞の移動、軸索の fasciculation線維束性収縮、シナプスの形成に関与している Hisaoka et al.
発現
Nagaseら（2001）は、脳内で発現する大きなタンパク質をコードする可能性のある遺伝子を探して、NEPH2を同定し、KIAA1867と名付けた。予測された779アミノ酸のタンパク質は、Igドメインを含んでいた。RT-PCR分析では、脳でのみ高い発現が検出されたが、他のすべての組織では検出されなかった。
Sellinら（2003）は、ESTデータベースを検索した後、胎児脳cDNAライブラリーをPCRすることにより、NEPH2をコードする完全長のcDNAを得た。778アミノ酸のNEPH2タンパク質は、NEPH1やNEPH3と同様に、5つの細胞外Ig様反復配列、膜貫通ドメイン、および9つの保存残基(KDPTNGYYxV)を持つ細胞質ドメインを含んでいる。ESTデータベースの解析により、3つのNEPHタンパク質の組織分布は類似していることが示唆された。免疫組織化学的解析により、ポドシンとNEPH1はともに腎糸球体および糸球体基底膜に局在していることが明らかになった。RT-PCR解析では、ポドサイトの細胞株と腎皮質にNEPH1、NEPH2、NEPH3が検出された。
上野ら（2003）は、マウスのストローマ細胞を用いて、造血幹細胞を維持するタンパク質をコードする遺伝子をスクリーニングすることにより、Kirreを同定し、SST4と名付けた。マウスのKirreは、ショウジョウバエのKirreタンパク質と34%の相同性があり、ヒトのNEPH2タンパク質のホモログでもある。
Bhallaら（2008）は、ノーザンブロット解析により、ヒトの胎児と成人の脳にのみ発現する4.4kbの転写産物を検出した。
Martinら（2015）は、in situハイブリダイゼーションを用いて、マウスの海馬において、Kirrel3が初期の軸索と樹状突起の接触部に存在し、シナプスまたはその近傍に局在することを示した。Kirrel3は、歯状顆粒（DG）ニューロンとGABAニューロンの両方に発現していたが、CA3ニューロンには発現していなかった。
自閉症スペクトラムASDとの関係
Autism Seqeuncing Consortium (De Rubeis et al., 2014) と Simons Simplex Collection (Iossifov et al., 2014) のASDプロバンドにおいて、KIRREL3の2つのde novoの病的変異が自閉症スペクトラムとの関係で同定された。また、関連する神経発達障害の患者においても、KIRREL3の追加変異が同定されています（Bhallaら、2008年、Talkowskiら、2012年）。
