遺伝子名；lysine demethylase 5C
別名： RP11-258C19.2, DXS1272E, JARID1C, MRXJ, MRXSCJ, MRXSJ, SMCX, XE169
染色体：X
遺伝子座:　Xp11.22
関連する疾患:　Mental retardation, X-linked, syndromic, Claes-Jensen type
遺伝カテゴリー：Syndromic-Rare single gene variant–Functional

omim.org/entry/608947

機能

KDM5C遺伝子は、SMCYホモログファミリーの一員であり、1つのARIDドメイン、1つのJmjCドメイン、1つのJmjNドメイン、2つのPHD型亜鉛フィンガーを有するタンパク質をコードしている。そのDNA結合モチーフから、このタンパク質が転写の制御やクロマチンリモデリングに関与していることが示唆されている。この遺伝子の変異は、X-linked cognitive disabilityと関連している。

JARID1C遺伝子はXの不活性化から逃れることができると考えられていました。Agulnikら（1994）は、ハムスターとヒトの雑種において、ヒトのX染色体が活性であっても不活性であっても、Jarid1cが発現することを観察した。さらに、t(16;X)16Hの雌マウスでは、無傷のX染色体がすべての細胞で不活性であるにもかかわらず、Smcxの2つの対立遺伝子が発現していることがわかった。Lingenfelterら(1998)は、Smcxがマウス胚細胞の一部で完全なX不活性化を受けやすいことを示した。さらに、Smcxの不活性化は、少なくとも生後13.5日までは一部の細胞で持続する。マウスの発生過程で見られる非常に多様なSmcxの発現は、対立遺伝子間でほぼ等しい発現が観察される成体組織では徐々に消失する。Sheardownら（1996）は、マウスのJarid1c遺伝子が胚、胚外の系譜、およびいくつかの成体組織で部分的なX不活性化を示し、活性型のX対立遺伝子に比べて不活性型では20〜70％の発現を示すことを明らかにした。Xuら（2002）は、Jarid1cとJarid1dがマウスの脳で性特異的に発現していることを確認した。成体マウスの脳では、Jarid1cは雌が雄よりも有意に高いレベルで発現しており、Jarid1dを雄で発現させても、X遺伝子の発現における雌の偏りを補うには不十分であった。したがって、Jensenら(2005)は、X-Y遺伝子ペアのJARID1CとJARID1Dは機能的に同等ではない可能性を示唆し、正常な脳機能においてJARID1Cが不可欠な役割を果たしていることを示しました。

Tahilianiら（2007）は、X連鎖性精神遅滞やてんかんに関与するJmjCドメイン含有タンパク質であるJARID1C/SMCXが、H3K4トリデメチラーゼ活性を持ち、転写抑制因子として機能することを示した。HeLa細胞から単離したSMCX複合体には、さらにクロマチン修飾因子（ヒストン脱アセチル化酵素HDAC1(601241)、HDAC2(605164)、ヒストンH3K9メチル化酵素G9a(604599)）と転写抑制因子REST(600571)が含まれており、SMCXがクロマチンダイナミクスやRESTを介した抑制に直接関与していることが示唆された。クロマチン免疫沈降法により、SMCXとRESTは、REST標的遺伝子のプロモーターにある神経細胞を制限するサイレンシング要素を共同で占有していることが明らかになった。RNA干渉を介したSMCXの欠失は、これらの標的遺伝子のいくつかを脱抑制し、同時にナトリウムチャネルタイプ2A（SCN2A；182390）およびシナプシンI（SYN1；313440）のプロモーターにおけるH3K4トリメチル化を増加させた。Tahilianiら（2007）は、SMCXの活性が失われると、RESTを介した神経細胞の遺伝子制御が損なわれ、それがSMCXに関連したX連鎖性精神遅滞の原因になると提案した。

Smithら（2010）は、ゲノムワイドの低分子干渉RNAスクリーニングと二次スクリーニングを用いて、ウイルスのがん遺伝子の発現を制御するヒトパピローマウイルス（HPV）の長制御領域をウイルスのE2タンパク質が抑制する際に寄与する96の細胞内遺伝子を同定した。E2結合タンパク質BRD4（608749）のほか、脱メチル化酵素SMCXや、NUA4/TIP60ヒストンアセチルトランスフェラーゼ複合体（601409参照）の構成要素であるEP400（606265）などの遺伝子が関与していることがわかった。Smithら（2010）は、HPV E2は複数の細胞内タンパク質を利用して、そのがん遺伝子の発現を抑制していると結論づけている。

Shenら（2016）は、ヒト乳がん細胞においてRACK7が結合しているゲノム位置のクロマチンランドスケープを決定することで、RACK7（ZMYND8；615713）とKDM5Cが、ほぼすべてのスーパーエンハンサーを含む多くの活性エンハンサー部位を占有していることを明らかにした。RACK7またはKDM5Cを欠損すると、H3K4me3およびH3K27Acの沈着とH3K4me1の消失を特徴とするエンハンサーの過剰活性化が起こり、エンハンサーRNAや近傍の遺伝子の転写が増加した。RACK7の欠損は、エンハンサーへのKDM5Cのリクルートを著しく阻害する。RACK7またはKDM5Cを欠損したヒト乳がん細胞は、in vitroでのアンカーリングに依存しない成長、移動、および浸潤能力の向上、ならびにマウス異種移植モデルでの腫瘍成長の向上を示した。Shenら（2016）は、アクティブなエンハンサーはネガティブな制御を受けており、RACK7とKDM5Cは、H3K4me1とH3K4me3の動的な交換を制御することで、アクティブなエンハンサーの「ブレーキ」として共に作用していると結論づけている。

発現

KCTD13は、分子量36.4kDの329アミノ酸と予測されるタンパク質をコードしており、TNF(191160)の初期応答遺伝子であるB12(TNFAIP1; 191161)と62%のアミノ酸の同一性を示している。ノーザンブロット解析では、1.8kbのKCTD13転写産物がユビキタスに発現しており、肝臓と腎臓で最も高い発現量を示した。

Wuら（1994）は、非偽autosomal領域（PAR）にコードされたヒト遺伝子であるXE169のcDNAの分離と特性を報告した。その配列は、この遺伝子の完全長またはほぼ完全長のcDNAであると思われた。代替スプライシングにより、9個のヌクレオチドを含む、あるいは9個のヌクレオチドを欠く2つの異なる転写産物が生成され、その結果、それぞれ1,557および1,560のアミノ酸からなる2つのXE169タンパク質アイソフォームが予測されます。XE169はヒトの複数の組織で発現しており、ヒトのY染色体および調べた他の5種の真獣類のゲノムにも相同配列が存在している。また、XE169はX染色体の不活性化を免れていることが、げっ歯類を背景にした、活性型または不活性型のヒトX染色体を含む体細胞ハイブリッドのRT-PCR解析で明らかになりました。

Jensenら(2005)は、JARID1Cタンパク質がJARID1D/SMCY(426000)、JARID1A(180202)、JARID1B(605393)とそれぞれ85%、51%、47%のアミノ酸同一性を有することを報告した。JARID1C タンパク質は、JmjN ドメイン、Arid/Bright ドメイン、JmjC ドメイン、C5HC2 ジンクフィンガードメイン、PHD ジンクフィンガードメインなど、JARID タンパク質で保存されているいくつかのドメインを含んでいます。ノーザンブロット解析では、6.0kbの転写産物が、調べたほぼすべての成人のヒト組織でさまざまに発現していることが検出された。

自閉症スペクトラムASDとの関係

KDM5C遺伝子のミスセンス変異が、発達遅滞と自閉症スペクトラム障害を持つ非異形の患者から検出されました（Adegbola et al, 2008）。

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