OMIM ＃604418
遺伝子名：GAP JUNCTION PROTEIN, BETA-6; GJB6
別名：CONNEXIN 30; CX30
遺伝子座：13q12.11
関係する疾患：
Deafness, autosomal dominant 3B 612643 AD（常染色体優性） 3
Deafness, autosomal recessive 1B 612645 AR 3
Deafness, digenic GJB2/GJB6 220290 AR（常染色体劣性）, DD（2遺伝子遺伝） 3
Ectodermal dysplasia 2, Clouston type 129500 AD 3

GJB6遺伝子の機能

コネキシン遺伝子ファミリーは、隣接する細胞の細胞質間でイオンや代謝物の直接拡散を媒介するギャップジャンクションチャネルのタンパク質サブユニットをコードしている。コネキシンは、細胞膜を4回貫通しており、アミノ末端とカルボキシ末端は細胞質側に向いている。コネキシン遺伝子は、細胞種特異的に発現し、特異性が重複している。ギャップジャンクションチャネルは、チャネルを構成するコネキシンの種類に応じてユニークな性質を持つ。コネキシン-30（GJB6）は、脳や蝸牛に豊富に発現しているギャップジャンクションのサブユニットである（Dahlら、1996；Lautermannら、1998）。

GJB6遺伝子の発現

Dahlら（1996）は、マウスの新規コネキシンであるギャップジャンクションタンパク質β6（Gjb6）のcDNAをクローニングし、これをコネキシン30（Cx30）と呼んだ。Gjb6遺伝子は、イントロンによって中断されることなく、261アミノ酸のタンパク質をコードしており、マウスのコネキシン-26（GJB2; 121011）と77%の同一性を持つ。4週齢のマウスでは、ノーザンブロット解析により、GJB6が脳と皮膚に最も多く発現していることが明らかになった。

Grifaら（1999）は、261アミノ酸のタンパク質をコードするヒトコネキシン-30のcDNA断片をクローニングした。GJB6タンパク質は、マウスのコネキシン-30と93%の相同性を持ち、ヒトのGJB2(Cx26)と76%の同一性を持つ。ノーザンブロット、RT-PCR、in situハイブリダイゼーションの結果、気管、甲状腺、脳、蝸牛にマウスGJB6の発現が認められた。Lautermannら（1999）は、免疫細胞化学を用いて、22週齢のヒト胚の蝸牛の側壁にCx26とCx30を検出した。

GJB6遺伝子の病的変異による疾患

常染色体優性／常染色体劣性の難聴

Grifaら（1999）は、13q12に関連する38家族を含む198人の聴覚障害者のSSCP突然変異解析により、常染色体優性で両側性の中高音難聴の家族（DFNA3B; 612643）のGJB6にthr5-to-met（T5M）突然変異（604418.0001）を同定した。5位のスレオニンは、進化的にもヒトのコネキシン26においても保存されている。Xenopus laevisの卵母細胞を用いた電気生理学的研究では、野生型のGJB6ではなく、T5M変異型のGJB6がギャップジャンクション電流を生成することが判明した。共発現させると、T5M変異体GJB6は野生型のギャップジャンクション電流をドミナントネガティブに抑制した。

Kelleyら（1999）は、23の優性家族、64のアメリカ人と30の日本人の非連続性難聴家族を対象としたスクリーニングで、GJB6遺伝子に有意な突然変異は検出されなかった。

異なる集団における常染色体劣性の非症候性舌前難聴患者の最大50％は、13q12の任意に指定された遺伝子座（DFNB1（220290））に位置するコネキシン-26をコードするGJB2遺伝子に変異を持っている。しかし、GJB2遺伝子に変異がある患者の大部分（10～42％）は、この遺伝子座に1つの変異アリルしかなく、付随する変異は不明である。また、GJB2に変異のない、DFNB1に関連した家族性の症例も報告されています。GJB2に変異がなく、非症候性の舌前聴覚障害を有する33人の血縁関係のないプロバンドを対象とした研究では、9人の被験者にDFNB1との関連が認められました。Del Castilloら（2002）は、GJB6遺伝子（604418.0004）に342kbの欠失を同定した。この遺伝子は、内耳でコネキシン26とともに発現していると報告されているタンパク質、コネキシン30をコードしている。この欠失はGJB2にまで及んでいたが、GJB2は無傷であった。この欠失の分岐点となる接合部を分離して塩基配列を決定し、この共通の変異に対する特異的な診断法を開発した。その結果、33人のうち22人がGJB6とGJB2の両方の変異を持つヘテロ接合体であり、そのうち9人はDFNB1遺伝子座との関連が認められた。2人の被験者はGJB6変異のホモ接合体であった。スペインの人口では、GJB6の342kbの欠失は舌前難聴の原因となる2番目に頻度の高い突然変異であった。著者らは、2つの遺伝子（GJB2とGJB6）を含む複合体であるDFNB1遺伝子座の変異は、前舌性難聴の単一遺伝パターンまたは二重遺伝パターンを引き起こす可能性があると結論づけている。Del Castilloら（2005）は、最近の配列決定データによると、欠失サイズは309kbであると指摘している。

Pallares-Ruizら（2002）は、GJBB2遺伝子に変異がない先天性重度難聴の散発例において、GJB6遺伝子の5プライムエンドを含む、少なくとも150kbに及ぶホモ接合性の欠失を発見した。この発見により、この遺伝子のホモ接合による欠失が、DFNB1遺伝子座における重度の聴覚障害の原因であることが確認された。さらに、Pallares-Ruizら（2002）は、GJB2変異をヘテロに持つ6人の聴覚障害患者のうち、4人にGJB6の欠失がトランスにあることを発見し、二遺伝子遺伝（digenic inheritance）の様式を示唆した。

DFNB1に適合する表現型を持つ255人のフランス人患者において、Feldmannら（2004）は、32％がバイアルのGJBB2変異を持ち、6％がGJBB2変異とGJB6 342kb欠失のヘテロ接合であることを明らかにした。重度の難聴児は、GJB2の二重変異やGJB2/GJB6のヘテロ接合の可能性が高かった。

GJB2遺伝子の変異は、単独または症候群の一部として感音性難聴と関連している。Marzianoら(2003)は、優性遺伝性難聴に関連する点変異から得られた4つのCX26変異体の特性を比較した。CX26とCX30は内耳にコロケーションしているので、これらの野生型タンパク質の両方に対するCX26のドミナント変異の影響を調べた。コミュニケーション不全のHeLa細胞に様々なcDNAコンストラクトを一過性にトランスフェクトし、色素移入試験を行ったところ、4つのCX26変異タンパク質すべてで細胞間結合が阻害されていることが明らかになった。トランスフェクションした細胞を免疫染色したところ、G59AとD66H変異体は、細胞内でのトラフィッキングと細胞膜へのターゲティングが損なわれていた。このことから、CX26とCX30はヘテロメリックなコネクソンを形成することが示唆された。CX26またはCX30とW44SまたはR75Wを共発現させた細胞では、野生型タンパク質を単独で発現させた場合と比較して、色素移動速度が著しく低下したことが観察された。G59A変異体とD66H変異体の支配的な作用は、それぞれCX30とCX26に対してのみであった。Marzianoら（2003）は、内耳においてCX26とCX30は聴覚に必須の特性を持つヘテロメリック（2 つ以上の異なるサブユニットから成る分子複合体）なコネキシン複合体を形成している可能性があり、これらのヘテロメリックなチャネルの破壊が、ある種の聴覚障害を引き起こすGJB2変異の非症候群性の根底にあることを示唆している。

Clouston症候群

Lamartineら(2000)は、GJB6遺伝子のミスセンス変異が、Clouston症候群として知られているHidrotic ectodermal dysplasia (ECTD2; 129500)を引き起こすという証拠を発表した。本疾患は、常染色体優性の皮膚疾患であり、掌蹠膿疱症、毛髪欠陥（部分的な脱毛から全体的な脱毛まで）、爪の低形成、爪の変形を特徴とする。Clouston症候群は、GJBB2とGJB6の遺伝子が存在する13qのセントロメア近傍領域にマッピングされていた。Clouston症候群におけるGJB2の関与はKelsellら(1997)によって除外された。Clouston症候群のいくつかの症例で聴覚障害が報告されていたので、GJB6はこの障害の良い候補であると思われました。さらに、GJB6の発現はマウスの表皮で観察され(Dahl et al., 1996)、Lamartineら(2000)はヒトの表皮細胞でGJB6の転写産物を検出した。彼らはGJB6遺伝子に2つのミスセンス変異を検出した：gly11 to arg (G11R; 604418.0002)とala88 to val (A88V; 604418.0003)。罹患者はヘテロ接合であった。

Commonら（2002）は、ケラチノサイト細胞株とHeLa細胞に、野生型CX30と疾患関連変異を有するCX30変異体をトランスフェクトした。G11R (604418.0002)やA88V (604418.0003)のような皮膚疾患を引き起こす変異は、タンパク質の細胞膜への輸送を阻害し、機能的なCX30ギャップジャンクションの形成を妨げていた。聴覚障害を伴う突然変異T5Mでは，タンパク質の細胞膜への輸送は正常に行われたが，チャネル活性は損なわれていた。

Essenfelderら（2004）は、G11RとA88Vの突然変異がコネクソンの機能的特性に及ぼす影響を分析した。CX30の分布は、罹患した掌蹠膿疱症の皮膚と正常な表皮で類似していた。野生型タンパク質の存在は，変異したCX30の細胞膜への輸送を改善し，G11RおよびA88VのCX30は野生型CX30と共局し，機能的な細胞間チャネルを形成した。変異型CX30で作られたチャネルの電気生理学的特性は、野生型CX30のそれとはわずかに異なっていたが、トランスフェクトしたHeLa細胞間での色素移動が可能であった。G11RとA88VのCX30では、細胞表面で機能的なヘミチャネルを形成し、HeLa細胞で発現させると細胞外へのATPの漏出を生じさせるという機能の獲得が観察された。Essenfelderら（2004）は，このようなATPレベルの上昇は，ケラチノサイトの増殖と分化を制御する表皮因子を変化させることで，クローストン症候群の表現型につながる病態生理学的プロセスに役割を果たすパラクラインメッセンジャーとして作用する可能性を示唆している。

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