GABRB3遺伝子
遺伝子名； gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor, beta 3
別名： MGC9051
染色体番号: 15
遺伝子座:15q12
関連する疾患: Speech-language disorder-1
遺伝カテゴリー： Genetic Association–Rare single gene variant-Multigenic CNV-Genetic association/rare single gene variant-Rare Single Gene variant, Genetic Association
機能
GABRB3遺伝子はGABA-A受容体のサブユニットをコードする。神経伝達は主に、この受容体に内在するゲート付きクロライドチャネル活性によって行われる。
ガンマ-アミノ酪酸（GABA）受容体は、哺乳類中枢神経系のGABA作動性神経伝達に関与するタンパク質ファミリーである。GABRB3は、哺乳類の脳内主要抑制性神経伝達物質であるGABAが作用するヘテロメリックな5量体のリガンド依存性イオンチャネルであるGABA-A受容体遺伝子ファミリーのメンバーである。GABA-A受容体は、バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、エタノールなど、多くの重要な薬理作用物質の作用部位となっています（Whitingらによる要約、1999年）。
Holopainenら（2001年）は、PET（ポジトロン・エミッション・トモグラフィー）を用いて、4人のアンジェルマン症候群患者の(11C)flumazenilの脳内結合を調べた。患者1、2、3は母親の15q11-q13の欠失によりGABRB3遺伝子が欠損していたが、患者4はユビキチンタンパク質リガーゼ（UBE3A）に変異があり、GABRB3遺伝子は免れていた。前頭葉、頭頂葉、海馬、小脳領域における(11C)Flumazenilの結合能は、患者1～3では患者4に比べて有意に低かった。Holopainenら（2001）は、この欠失によりGABRB3受容体の数が減少することで、アンジェルマン症候群患者の神経学的障害を部分的に説明できるのではないかと提唱している。
亜鉛イオンは、受容体サブユニットの組成に決定的に依存するアロステリックなメカニズムを介して受容体機能を阻害することにより、GABA-A受容体を制御する。1つはイオンチャネル内に位置し、サブユニットβ-3 his267とglu270で構成されており、もう1つは受容体の外部N末端面に位置し、サブユニットα-1（137160）glu137とhis141、β-3 glu182の協調が必要である。γ-2サブユニット（137164）を含むGABA-A受容体の特徴的な低い亜鉛感受性は、サブユニット組み立て後に3つの部位のうち2つが破壊されることに起因する。
エピジェネティクス
Hogartら（2007）は、染色体15q11-q13上のGABA受容体遺伝子クラスター内のコーディングSNPを用いて、GABRG3、GABRB3、GABRA5遺伝子が死後21個のヒト脳サンプルの大脳皮質にバイアルで発現しており、通常はインプリンティングを受けないことを示した。以前、Nichollsら（1993）は、マウスのGabrb3転写産物が母方のマウス7番染色体からも父方のマウス7番染色体からも同様に発現していることを示し、その発現はマウスの脳では刷り込まれていないと結論づけた。しかし、ヒトGABA-A受容体遺伝子の刷り込みについては、Meguroら（1997）が、正常なヒト15番染色体を1本持つマウスA9ハイブリッドで父方のみの発現を見出しており、相反する証拠があった。
Hogartら（2007）は、自閉症患者の死後脳サンプル8人中4人、レット症候群患者の死後脳サンプル5人中1人（312750人）が、GABRB3、GABRA5、GABRG3のいずれかの遺伝子の1つ以上の対立遺伝子の発現が一重または高度に偏っており、GABRB3の発現低下と相関していることを明らかにした。これらの結果から、これらの遺伝子のエピジェネティックな制御異常が両疾患に共通していることが示唆された。ヒト神経芽細胞腫細胞およびヒト正常脳におけるクロマチン免疫沈降アッセイでは、MECP2（300005）がGABRB3のイントロンサイトにあるメチル化されたCpGサイトに結合することが示されたが、自閉症サンプルとコントロールとの間でメチル化の違いは見られなかった。
Knollら（1994）は、ゲノムインプリンティングの対象領域である15q11-q13番染色体内のDNA複製を蛍光in situハイブリダイゼーションで調べた。ホモログ間の非同期複製は、健常者、15番染色体を欠失したプラダー・ウィリー症候群（PWS）およびアンジェルマン症候群（AS）患者の細胞で観察されたが、母方の片親的欠失を伴うPWS患者では観察されなかった。その結果、GABRB3遺伝子では父方が早く、母方が遅く、GABRA5遺伝子では母方が早く、母方が遅いという、相同遺伝子座間での対立遺伝子特異的複製タイミングの正反対のパターンが観察された。
発現
Wagstaffら（1991）は、ヒトの脳内cDNAライブラリーからGABA-A受容体β-3サブユニットcDNAを単離した。ヒトのβ3サブユニットのアミノ酸配列を、ラット、ウシ、ニワトリのβ3配列と比較したところ、高度な進化的保存性が認められた。種間の配列の違いのほとんどは、タンパク質の大きな細胞内ドメイン内のC末端付近に集まっている。
自閉症スペクトラムASDとの関係
GABRB3遺伝子の希少変異は自閉症との関連が確認されており（Cookら、1998年）、GABRB3と小児欠神性てんかん（CAE）との間に遺伝的関連が見られます（Urakら、2006年）。また、GABRB3遺伝子と自閉症との間に遺伝的関連性が認められた研究も多数あります（サヴァン能力をエンリッチした研究も含む）。研究対象となった集団は、白人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、およびAGRE、SARC、CLSAの各コホートである。しかし、IMGSACやその他のコホートでは、GABRB3遺伝子と自閉症との遺伝的関連性は認められなかった。
