FOXG1遺伝子

遺伝子名； Forkhead box G1
別名：BF1; BF2; QIN; FKH2; HBF2; HFK1; HFK2; HFK3; KHL2; FHKL3; FKHL1; FKHL2; FKHL3; FKHL4; HBF-1; HBF-2; HBF-3; FOXG1A; FOXG1B; FOXG1C; HBF-G2
染色体番号: 14
遺伝子座:14q12
関連する疾患:　Rett症候群

遺伝カテゴリー: Syndromic-Rare single gene variant-Genetic association

omim.org/entry/164874

機能

FOXG1遺伝子は発達中の脳の領域細分化の確立と、終脳の発達に重要な役割を果たす転写因子をコードする。

Liら（1995）は、細胞のQINタンパク質とウイルスのQINタンパク質の両方が、転写抑制因子として働くことを発見しました。主な転写抑制ドメインは、ウイルスQINの252〜395番のアミノ酸にマッピングされています。

Arianiら（2008）は、マウスの出生後の大脳皮質において、Foxg1とMecp2（300005）の発現が重複しており、大脳皮質のコンパートメントや神経細胞の核内局在が分化していることを発見した。

Cargninら（2018）は、マウスの条件付き不活性化を用いて、皮質の神経細胞におけるFoxg1の作用が、皮質の層構造、脳梁、海馬の形成に必要であることを発見した。大脳皮質の神経細胞でFoxg1を完全に発現させることは、皮質-皮質間の突起を形成するために必要であり、神経細胞でFoxg1を発現させないと、脳梁の突起形成に重要な役割を果たす正中線グリアの機能が低下する。コンディショナルノックアウトマウスの大脳皮質では、Foxg1が、大脳皮質の錐体細胞の上層へのタイムリーな統合と、callosal軸索のナビゲーションを、細胞自律的に、またFoxg1の投与量に応じて制御していることが明らかになった。クロマチン免疫沈降法によるシークエンス解析の結果、Foxg1とRp58 (613617)は大脳皮質の錐体細胞で複合体を形成し、大脳皮質の発達過程で共通の標的遺伝子の転写を制御していることが明らかになった。Foxg1-Rp58複合体は、Robo1 (602430), Slit3 (603745), reelin (RELN; 600514)など、神経細胞の移動や軸索投射を制御する一連の遺伝子に直接結合し、抑制することで、大脳皮質の神経細胞が適切な層状の位置にタイムリーに統合され、その後の脳梁軸索のナビゲーションが行われることを明らかにした。

発現

QIN遺伝子は、Li and Vogt (1993)により、鳥類肉腫ウイルス-31の細胞由来のインサートとして同定され、このウイルスの推定上の癌遺伝子です。QINの産物は、ショウジョウバエのホメオティック遺伝子フォークヘッド（fkh）の産物や、哺乳類の肝細胞核因子-3（HNF3；HNF3A、602294参照）、脳因子-1（BF1）を含む転写因子の大規模なファミリーに属しています。fkh/HNF3ファミリーと呼ばれるこのファミリーのメンバーは、ユニークなDNA結合ドメインであるFKHボックスを共有している。

Murphyら（1994）は、ラットHnf3aのFKHドメインとクロスハイブリダイズするcDNAクローンを解析することにより、ヒト胎児脳およびヒト精巣のcDNAライブラリーから10個のcDNAを単離した。そのうちの1つはHFK1（for human kkhead-1）と呼ばれ、476アミノ酸の推定タンパク質をコードしており、ラットのBf1とアミノ酸レベルで87.5%の同一性を持っていた。HFK1は、ほ乳類や鳥類の間で高度に保存されていることがわかった。ノーザンブロット解析では、ヒト、マウスの胎児脳および成体マウスの脳に3.2kbの転写産物が検出された。マウスの胎児脳とヒトの胎児脳の切片を用いたin situハイブリダイゼーションでは、HFK1の発現は終脳の神経細胞に限られており、発達中の歯状回と海馬では強い発現が見られた。Murphyら（1994）は、HFK1とは近縁であるが異なると考えられる、HFK2（FOXG1A）およびHFK3（FOXG1C）と呼ばれる2つの別のcDNAを入手した。Wieseら（1995）は、FOXG1A（BF2）は、FOXG1Bの重複コピーであると報告した。しかし、Bredenkampら（2007）は、ゲノム配列解析により、FOXG1Bの配列に対応する単一のFOXG1遺伝子のみが存在することを明らかにした。

Shoichetら（2005）は、FOXG1のエクソン1の3プライムに、さらに4つのエクソンを同定した。RT-PCR解析により、FOXG1エクソン1の最後の113ヌクレオチドを欠き、追加のエクソン配列によってC末端が定義される4つのスプライスバリアントを分離した。ヒト胎児の脳のノーザンブロット解析では、成人の脳には存在しない8.5、7.0、6.0kbの転写産物が検出された。

Bredenkampら（2007）によると、FOXG1は哺乳類6種と爬虫類3種の間で高度に保存されており、DNA結合ドメインとC末端ドメインの保存度が最も高い。哺乳類のFOXG1のN-末端ドメインには、哺乳類に特有のプロリンとグルタミンに富んだ領域が広がっている。Bredenkampら（2007）は、FOXG1の3-prime UTRに保存されたmiR9（MIRN9、611186参照）およびmiR33（MIRN33A、612156参照）の認識部位も同定している。