FOLR1遺伝子
遺伝子名；FOLATE RECEPTOR, ALPHA; FOLR1
別名：FOLATE RECEPTOR 1, ADULT
FOLATE-BINDING PROTEIN, ADULT; FBP
FOLATE RECEPTOR; FOLR
OVARIAN CANCER-ASSOCIATED ANTIGEN; MOv18
染色体番号: 11
遺伝子座:11q13.4
関連する疾患: 脳葉酸輸送不全による神経変性 613068
遺伝カテゴリー:
機能
FOLR1遺伝子は葉酸受容体1（葉酸受容体α、FOLR1）をコードする。
FOLR1遺伝子がコードするタンパク質は、葉酸受容体（FOLR）ファミリーのメンバーで、このファミリーのメンバーは、葉酸およびいくつかの還元型葉酸誘導体に高い親和性を持ち、5-メチルテトラヒドロ葉酸の細胞内への供給を仲介します。
FOLR1（葉酸受容体1）遺伝子は、成人葉酸受容体α（葉酸結合蛋白質とも呼ばれる）と呼ばれる膜蛋白質をコードしている。
発現
この受容体は、葉酸やその誘導体と結合する役割を担っており、胎児の発育において重要な役割を果たします。妊娠中に葉酸を補給することで、胎児の神経管障害を防ぐことができる。葉酸はビタミンBの誘導体で、これらの誘導体は、DNA、タンパク質、脂質のメチル化などの重要な代謝プロセスに必要である。さらに重要なのは、葉酸がDNAの複製や細胞分裂に大きな役割を果たしていることで、これらは急速な成長に共通する特徴である。葉酸が神経管形成にどのように影響するかは不明ですが、ヒトやマウスの研究では、葉酸が適切なレベルに達していないと神経管欠損が発生することが確認されている。神経管欠損症とは、神経管が正しく封鎖されずに不適切に発達することを指す。この結果、神経系の異常である脳無力症や二分脊椎症が発生する。
この遺伝子は、7つのエクソンから構成されており、エクソン1から4は5’UTRを、エクソン4から7はオープンリーディングフレームをコードしています。2つのプロモーター、複数の転写開始点、そしてエクソンの代替スプライシングにより、この遺伝子にはいくつかの転写バリアントが存在する。これらの変異体は、5’UTRと3’UTRの長さが異なるが、同一のアミノ酸配列をコードしている。
自閉症スペクトラムASDとの関係
FRA は、卵巣癌、乳癌、腎癌、肺癌、大腸癌、脳腫瘍など、多くの上皮性腫瘍で過剰に発現しています。そのため、FRAに対する抗体は、卵巣がんに対する第3相臨床試験中のfarletuzumabなど、標的治療や診断検査に使用されています。
FRAに対する自己抗体は、神経発達疾患、特に脳の葉酸欠乏症、統合失調症、自閉症スペクトラム障害との関連が指摘されている。 最近の研究では、これらの神経発達障害が葉酸で治療できることが示されている。
その他の疾患との関係
脳内葉酸輸送不全による神経変性（NCFTD）
脳内葉酸輸送不全による神経変性（NCFTD）は、染色体11q13上のFOLR1遺伝子（136430）のホモ接合または複合ヘテロ接合の変異が原因である。
概要
NCFTDは、常染色体劣性の疾患であり、生後早期の脳特異的な葉酸欠乏が原因である。乳児期後期に発症し、重度の発達障害、運動障害、てんかん、および白質ジストロフィーを伴う。フォリン酸療法は、臨床症状を改善し、脳の異常や機能を改善することができるため、本疾患の認識と診断は非常に重要となる（Steinfeld et al.
臨床的特徴
Steinfeldら（2009年）は、2歳以降に重度の神経変性を発症したドイツ人兄弟2名を報告した。上の男児は3歳19カ月の時点で重度の障害があり、車椅子に乗っており、抵抗性のてんかん発作に悩まされていました。フォリン酸の経口投与後、てんかん発作の頻度と重症度は低下し、男児は支えられながら歩くようになりました。2歳違いの妹は、2歳3カ月で最初の運動症状が出た後、直接フォリン酸を投与されました。彼女は完全に回復し、それ以来、臨床症状を発症していない。Steinfeldら（2009年）は、イタリアの小さな村からこの障害を持つ3人目の女の子を報告しました。5歳の時、彼女は重度の障害、精神遅滞、頻繁なてんかん発作に悩まされており、その時点で脳内葉酸輸送欠乏症と診断された。葉酸の経口投与後、彼女の臨床症状は徐々に改善した。CSFのメチルテトラヒドロフォレート（MTF）濃度は3人とも重度に低下しており，フォリン酸投与中に上昇した。2名の重症患者の脳MRIでは、脳室周囲および皮質下の白質に影響する重度の髄鞘障害が認められた。脳MRSでは、頭頂後頭白質にコリンとイノシトールのピークが減少していました。ドイツ人少年の妹にも同様の異常が見られましたが、軽度であり、治療後に正常化しました。
