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FMR1遺伝子
遺伝子名；fragile X mental retardation 1
別名：FMRP, FRAXA, MGC87458
染色体番号: X
遺伝子座: Xq27.3
関連する疾患: Fragile X症候群,Fragile X-関連振戦／失調症候群,早発卵巣不全(早発閉経)
遺伝カテゴリー: Functional-Genetic Association–Syndromic-Rare single gene variantomim.org/entry/309550
FMR1遺伝子の機能
FMR1遺伝子にコードされているタンパク質は、RNAと結合し、ポリソームに結合している。また、コードされたタンパク質は、核から細胞質へのmRNAの輸送に関与していると考えられている。5’UTRの3塩基反復（CGG）は通常6～53コピーであるが、55～230コピーに拡大していることが脆弱性X症候群の原因となっている。また、この3塩基反復の拡大は、早発卵巣不全（POF1）の1つの原因となることもある。この遺伝子には、異なるタンパク質アイソフォームをコードし、細胞内の異なる場所に位置する複数の代替スプライスされた転写バリアントが存在することが報告されている。
FMR1遺伝子は、FMRPと呼ばれるタンパク質を作るための命令をコードする。FMRPタンパク質は、脳、精巣、卵巣を含む多くの組織に存在している。脳においては、細胞間のコミュニケーションが行われる場所でので、神経細胞間の結合（シナプス）の発達に関与していると考えられている。シナプスには、シナプス可塑性と呼ばれる特性があり、経験に応じて時間とともに変化し、適応することができる。FMRPは、学習や記憶に重要なシナプス可塑性の制御に役立つと考えられています。精巣と卵巣におけるこのタンパク質の役割は、よくわかっていない。
FMRPは細胞内でメッセンジャーRNA（mRNA）と呼ばれる分子を運搬し、シャトルとして機能していると考えられている。mRNAは、タンパク質を作るための遺伝子の設計図となるものである。FMRPはおそらく、mRNA分子を核から、タンパク質が組み立てられる細胞内の領域まで運ぶのではないかと推測されている。FMRPはまた、これらのmRNA分子内の命令がタンパク質を構築するためにいつ使われるかを制御するのに役立ち、そのうちのいくつかは、神経、精巣、卵巣の機能に重要であると考えられる。
FMR1遺伝子のある領域には、CGGトリヌクレオチドリピート（トリプレットリピート）と呼ばれる特定のDNAセグメントがあり、この3つのDNA構成要素（ヌクレオチド）のセグメントが遺伝子内で複数回繰り返されることから、このように呼ばれている。ほとんどの人の場合、CGGリピートの数は10未満から約40までの範囲にある。このCGG反復セグメントは、通常、異なる3塩基配列であるAGGによって数回中断される。AGGがCGGの3塩基配列の間に散在していることは、長く繰り返されるセグメントを安定化させるのに役立つようである。
FMR1遺伝子発現
FMRPは脳に最も一般的に存在し、正常な認知発達と女性の生殖機能に必要不可欠である。
FMR1遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係
14件の研究をまとめたレビュー（Dykens and Volkmar, 1997）によると、自閉症の基準を満たしたフラジールX症候群の人の割合は5〜60％と幅があり、7件の研究では20％を超えていた。また、FMR1遺伝子の多型が自閉症と関連していることがわかっています。しかし、他の研究では、FMR1と自閉症との遺伝的な関連性は認められないか、比較的まれにしか認められていません。これとは別に、いくつかの研究では、CGGリピート多型やFMR1遺伝子のまれな変異が、脆弱性X症候群や一般的な認知機能と関連していることがわかっている。
FMR1遺伝子とその他の疾患との関係
Fragile X症候群（脆弱X症候群）
| 遺伝子名 | FMR1 |
| 遺伝子座MIM番号 | 309550 |
| 遺伝子座 | Xq27.3 |
| 遺伝形式 | X連鎖優性 |
| 疾患名 | 脆弱X症候群 |
| 疾患頻度 | 日本人の男性で1万人に１人ぐらいの頻度で、約5,000人の患者さんがいると考えられる。 |
| 症状 | 男性の場合は重度の知能の障害、自閉症のような行動の異常、身体的には細長い顔、大耳介、巨大睾丸が特徴とされている。その他にてんかん、睡眠障害、成人期以降では不安，強迫症，攻撃性，うつ症状などの精神症状、関節の過伸展、扁平足、僧帽弁逸脱症、斜視、中耳炎、胃食道逆流症による摂食障害などを伴うこともある。 女性の場合は、無症状の場合もあるが、軽度から中等度の知的な障害をもつ場合もよくある。 |
| 表現型MIM番号 | 300624、300623 |
Fragile X-関連振戦／失調症候群
原因
脆弱性X振戦/失調症候群（FXTAS）は、FMR1遺伝子（309550.0004）の拡張三塩基反復によって引き起こされる。
FXTASでは、拡大されたリピートの大きさは55から200までで、「プレミューテーション」と呼ばれています。200以上のリピートが完全に拡大されると、脆弱X症候群（FXS; 300624）となります（Jacquemont et al.
Jacquemontら（2007）は、脆弱性X症候群を神経発達障害とし、FXTASを神経変性障害としているが、そのレビューを行っている。Amiriら（2008年）は、FXTASのレビューを行い、この疾患の病因が脆弱性X症候群とは異なることを指摘した。FXTASはFMR1 RNAの毒性による機能亢進が原因であるのに対し、脆弱性X症候群はFMR1の機能低下が原因である。
脆弱性X症候群のプロバンドを持つ家族から確認された50歳以上の男性キャリアのFXTASの浸透率は少なくとも33％であり（Hagerman and Hagerman, 2004）、女性キャリアの浸透率は約5-10％である（Greco et al.
症状
Hagermanら（2001年）は、進行性の意図的振戦、パーキンソニズム、認知機能の低下、MRIでの全身性萎縮、インポテンスを伴って60歳代に発症した、78〜98回の繰り返しのフラグメントX前置変異を持つ5人の男性を報告した。患者のうち2人は大学教授で、1人は教育学の博士号を持っていました。FMR1 mRNAのレベルは正常値の2～4倍であり、著者らはこれが病的な機能獲得効果をもたらしていると考えた。Leeheyら（2003年）は、58歳と49歳で本態性振戦を呈した2人の血縁関係のない男性を報告しており、後にfragile X premutation（それぞれ90と160の繰り返し）を持っていることが判明した。本態性振戦に加えて、2人ともタンデム歩行障害、全身性の脳萎縮、FMR1 mRNAの上昇が認められた。
Berry-Kravisら（2003年）は、21人のフラグメントX予備軍（男性7人、女性14人）と16人の非予備軍を比較し、男性の予備軍では、標準的な尺度で測定したところ、姿勢性および運動性の振戦と四肢の運動失調が有意に増加していた。女性のキャリアーと対照群では、どの尺度でも差がなかった。
遅発性の振戦，歩行不安定，認知症は，正常な知能を持つ男性で，脆弱X症候群の前変異キャリアである場合，脳の萎縮と関連する可能性がある．Rogersら（2003）は、電話調査により、この関連性が偶然ではなく、おそらく因果関係にあることを示した。前置転換の男性は、娘の息子の一人が脆弱性X症候群であったことから判明した祖父であった。対照的な被験者は、父方の家族の中で対応する祖父でした。
Jacquemontら（2003）は、脆弱性Xの前置変異の保有者が、「脆弱性X振戦/失調症候群」と呼ばれる多系統の進行性神経疾患に罹患する可能性があることを示しました。彼らは、小脳性運動失調と意図的な振戦という2つの主要な臨床的特徴を持つ神経学的障害に罹患した、50歳以上の26人の患者を発表しました。その他の症状として、短期記憶障害、遂行機能障害、認知機能低下、パーキンソン病、末梢神経障害、下肢近位筋の脱力、自律神経障害などが記録されていました。中小脳側頭葉と隣接する小脳白質に認められた対称的なT2信号強度の増加領域は、この神経学的症状に対する感度が高いと考えられ、この一連の症例の放射線学的な組み入れ基準となりました。分子的所見では、FMR1のmRNAが上昇し、FMR1タンパク質は正常値か軽度低下していた。これらの患者の臨床症状は、MRIで確認できる特定の病変と神経病理学的所見と相まって、この脆弱性X前変異に伴う振戦/失調症候群をより完全に定義し、他の運動障害と区別することができた。
早発卵巣不全-1（POF1）
早発卵巣不全-1（POF1）は、POF1として定義された領域（Xq26-q28）内の染色体Xq27.3にあるFMR1遺伝子（309550）の早期変異と関連している。
早発性卵巣不全は明らかに異質な疾患です。高ゴナドトロピン性卵巣不全」および「高ゴナドトロピン性卵巣異形成」（ODG1, 233300参照）という用語は、血清ゴナドトロピン濃度の上昇を伴う無月経が40歳よりもずっと前に起こる疾患群を示すために使用されています（Coulam, 1982）。X染色体異常の細胞遺伝学的研究により、排卵障害に関与しているのは主にX染色体の長腕であることが示唆されている（Bione et al.
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
