DPYD

DHP
DHPDHASE
dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP+]
dihydrothymine dehydrogenase
dihydrouracil dehydrogenase
DPD
DPYD_HUMAN
MGC132008
MGC70799

DPYD遺伝子は、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）という酵素の生成を指示する遺伝子です。この酵素は、ウラシルやチミンといったピリミジン塩基の分解に関与します。ピリミジンは、DNAやRNAを構成する重要な成分であり、ATPやGTPなど、細胞のエネルギー源としても機能するヌクレオチドの一部です。

ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼは、ピリミジン分解の最初の段階を担っており、ウラシルを5,6-ジヒドロウラシルに、チミンを5,6-ジヒドロチミンに変換します。この分解過程で生成された分子は、体外に排出されるか、あるいは他の細胞活動に再利用されます。DPYD遺伝子が正常に機能することで、細胞内でのピリミジンの適切な代謝が維持され、DNAやRNAの修復や分解に必要なバランスが保たれます。

DPYD遺伝子は、ピリミジン塩基のウラシルおよびチミンを代謝する際に、初期段階で律速酵素となるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（EC 1.3.1.2）をコードしています（Van Kuilenburg et al., 1999）。この酵素はピリミジン代謝の最初のステップを担い、ウラシルとチミンをそれぞれジヒドロウラシルおよびジヒドロチミンに還元します。この酵素の欠損や変異は、5-フルオロウラシル（5-FU）などのピリミジン類似化合物の代謝にも影響を与えるため、DPYD遺伝子の変異は、フルオロピリミジン系抗がん剤の過剰な毒性の原因となることが知られています。このため、特に抗がん剤治療を受ける患者において、DPYD遺伝子の変異が薬物反応に与える影響が重要視されています。

5-fluorouracil toxicity　　5-フルオロウラシル毒性 274270 AR　3　

Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency　ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症 274270 AR　3　

Yokota ら（1994年）は、ブタおよびヒトのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）のcDNAをクローニングし、その配列を決定しました。この研究では、ブタおよびヒトのDPD酵素が1,025個のアミノ酸から成り、計算上の分子量は111kDaであることが示されました。また、遺伝子配列の分析により、DPD酵素には少なくとも3つの異なるドメインが存在することが示唆されました。これらのドメインの1つは、N末端に存在するNADPH結合部位です。

さらに、大腸菌でブタのDPD酵素を発現させた結果、この酵素がウラシル、チミン、および抗がん剤5-フルオロウラシル（5FU）の還元を触媒することが確認されました。これらの酵素反応の速度論は、哺乳類の肝臓から精製されたDPD酵素の速度論とほぼ一致しており、これにより、大腸菌で発現されたブタのDPDが機能的であることが確認されました。

Wei ら（1998年）は、DPYD遺伝子の構造解析を行い、この遺伝子が約950kbにわたって存在し、23のエクソンを含むことを明らかにしました。DPYD遺伝子は、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）をコードしており、これはピリミジン代謝において重要な酵素です。DPDは、特にウラシルやチミンの代謝に関与し、また抗がん剤である5-フルオロウラシル（5FU）の代謝にも関わるため、その遺伝子構造の解析は、薬剤反応や遺伝的多様性に関連した研究において重要なステップとなりました。

横田ら（1994年）は、体細胞ハイブリッド戦略を用いて、DPYD遺伝子を1番染色体のセントロメア領域にマッピングし、具体的には1p22と1q21の間に位置することを示しました。また、高井ら（1994年）は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術を使用し、DPYD遺伝子の正確な位置を1p22に割り当てました。これにより、DPYD遺伝子の染色体上の位置が詳細に特定され、遺伝子解析や疾患研究において重要な基盤となりました。

Van Kuilenburg ら（1999年）は、さまざまな血液細胞成分におけるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）の発現を研究しました。その結果、DPD活性が最も高いのは単球であり、次いでリンパ球、顆粒球、血小板の順に高かったことが明らかになりました。末梢血単核球におけるDPD活性は、単球とリンパ球の活性の中間に位置していました。また、単球の割合とDPD活性との間に強い正の相関が認められました。これは、単球がDPD活性の主な供給源であることを示唆しています。

Yoo ら（2009年）は、cDNAマイクロアレイ、ウェスタンブロット分析、およびルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて、転写因子 LSF（TFCP2；189889）がDPDの正の制御因子として機能していることを明らかにしました。これにより、LSFがDPDの発現を促進する役割を果たしていることが示されました。

Van Gennip ら（1994年）によって報告されたジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損症のオランダ人患者に関する研究において、Meinsma ら（1995年）は、DPYD遺伝子のIVS14+1G-A（612779.0001）というホモ接合性突然変異を特定しました。この患者の両親はこの突然変異のヘテロ接合体であり、また1人の子供もヘテロ接合体でした。

Wei ら（1996年）は、部分的なDPD欠損症を持つ英国のがん患者において、このIVS14+1G-A突然変異のヘテロ接合性を特定しました。この患者は5-フルオロウラシル（5-FU）治療後に重度の毒性反応を示しました。

Vreken ら（1997年）は、DPD欠損症を持つオランダの近親婚家族の患者において、DPYD遺伝子における4塩基対の欠失（612779.0003）を特定しました。

Van Kuilenburg ら（1999年）は、DPD欠損症を持つ17家族22人を対象とした研究で、7種類の異なる変異をDPYD遺伝子内に特定しました。最も一般的な変異はIVS14+1G-Aであり、全変異アレルの52%を占めていました。しかし、遺伝子型と表現型の間には明確な相関関係は認められませんでした。

Van Kuilenburg ら（2009年）は、DPYD遺伝子における遺伝子内欠失を、点突然変異が見つからなかった重度のDPD欠損症患者4人で特定しました。3人の患者はエクソン12の13.8kbのホモ接合型欠失、1人はエクソン14からエクソン16にかけての122kbのホモ接合型欠失を持っていました。これらの患者は、いずれも近親婚の親から生まれていました。さらに、5人目の患者は4塩基対欠失（612779.0003）と、1p21.3-p13.3染色体における14Mbの新生欠失の複合ヘテロ接合性を持っていました。この患者の重度の精神運動発達遅延や頭蓋顔面の特徴は、この大規模な欠失が原因と考えられています。

この研究により、DPD欠損症患者の7%（72人中5人）において、DPYD遺伝子に影響を与えるゲノム欠失が見つかりました。特に、ゲノム欠失のある患者は、精神運動発達遅延、てんかん、低緊張、奇形などの重症型の症状を示しており、広範囲の欠失が有害な影響を及ぼしていることが示唆されました。

McLeod ら（1998年）は、DPYD遺伝子の対立遺伝子の命名法を標準化し、国際的なヒト遺伝子命名法ガイドラインに準拠するため、新しい方法を提案しました。彼らの提案は、既存の非標準的な命名システムに代わるもので、ヒトゲノム命名法に基づく推奨事項に従っています。この命名法では、DPYDに続けてアスタリスク（*）とアラビア数字を用いることによって、各異なる対立遺伝子が設計されます。この方式により、各変異が一貫して識別され、国際的な標準に従った形での使用が可能になります。

さらに、異なる対立遺伝子として分類するための基準も提示され、これにより対立遺伝子がどのように区別されるべきかが明確に定義されました。この標準化された命名法により、研究者や医療従事者がDPYD遺伝子変異に関連するデータを正確かつ効率的に共有し、解釈することが可能になりました。

.0001 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
5-フルオロウラシル中毒、
DPYD、IVS14DS、G-A、+1

RCV000000460…
Meinsma ら（1995）は、DPD活性を欠く患者の一族の表現型と遺伝子型を研究することにより、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症（274270）の分子基盤を決定しました。患者および4人の家族から得た線維芽細胞mRNAを、ヒトDPYD cDNA配列から作成したプライマーを用いてRT-PCRにかけました。患者では、エクソン・スキップの結果、DPYD mRNA が 165 ヌクレオチドのセグメントを欠いていることが判明しました。両親と同胞 1 名では、DPYD mRNA が欠損症のヘテロ接合型であることが判明しましたが、兄弟では正常な転写産物のみが検出されました。欠損症の患者では、DPD タンパク質は検出されませんでした。想定されたスプライシング欠損の正確な性質は特定されませんでした。van Gennip ら（1994年）により初めて報告されたホモ接合体の発端者は、生後25ヵ月で両側小眼球症、虹彩と脈絡膜のコロボーマ、眼振、徐々に進行する精神運動発達遅延を呈して入院しました。 成長遅延やその他の神経学的異常は認められませんでした。 家系の他の構成員は全員健康で、眼の異常も認められませんでした。
Weiら（1996年）は、5-フルオロウラシル治療後に部分的なDPD欠損症と重度の毒性が見られた英国の癌患者において、165ヌクレオチド欠失症のヘテロ接合性を特定しました（274270を参照）。彼らは、エクソン14の5′-スプライス部位におけるG-to-A転位がエクソン・スキップと不活性DPYD対立遺伝子をもたらすことを発見しました。
また、独立して、Vreken ら (1996) は、成熟 DPD mRNA における 165 ヌクレオチドの欠失は、スキップされたエクソンの下流にある不変 GT 二量体スプライス供与部位における G-to-A 転位によるものであることを示しました。 同じ突然変異が、別の関連性のないオランダ人患者でも確認されました。この変異によりMaeII制限酵素のユニークな部位が破壊されたため、この変異を含む増幅ゲノム領域の制限酵素切断による迅速なスクリーニングが可能となりました。 50人の対照群の分析では、この変異のヘテロ接合性を持つ個体は発見されませんでした。 2人の患者はともに精神運動発達遅滞でしたが、その他の症状は異なっていました。 2人目の患者は痙攣を呈し、眼症状や小頭症は認められませんでした。
Van Kuilenburg ら (1997) は、重度の5-フルオロウラシル関連毒性と、165塩基対の欠失を伴う同じG-to-Aスプライス部位変異のヘテロ接合性を示す別の患者について報告しています。この患者では、5-フルオロウラシルの副作用として色素沈着および心毒性が見られました。この患者の白血球における酵素活性はヘテロ接合体の範囲内であることが判明しました。患者はデンマーク、フィンランド、オランダから来ていました。著者らは、酵素が完全に欠損している患者11人のうち8人にG-to-A変異が見られたと述べています。
Vrekenら（1998年）は、G-to-A変異によるエクソン14の欠失が、DPDが完全に欠損している患者42人のうち22人のアレリックで確認されたと述べています。
Van Kuilenburg ら (1999 年) は、DPYD 遺伝子のエクソン 14 の欠失につながる IVS14+1G-A 変異が、DPD 欠損症のアレリック 44 例中 23 例（52%）で認められることを発見しました。

0002 5-フルオロウラシル中毒
DPYD、ASP974VAL

RCV000030869
5-フルオロウラシルによる重度の毒性が見られた患者（274270を参照）において、Harris ら（1991年）およびAlbin ら（1995年）は、DPYD 遺伝子における変異を特定し、その結果、アスパラギン酸974がバリン（D974V）に置換しました。コドン974のアスパラギン酸残基はタンパク質の推定上の触媒部位内にはありませんが、このアミノ酸はヒト、ブタ、ウシの配列では保存されています。
Ridge ら (1997) は、DPD 酵素活性が低いスコットランド人29名とアメリカ人274名を対象に、D974V 変異の頻度を調査しました。研究対象となった606のアレリックに変異は検出されず、コドン974における変異はまれな出来事であると結論づけました。 .

0003 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
DPYD、4-BP欠失症、296TCAT

RCV000589260…
オランダの近親婚家系において、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症（274270）を持つVreken ら（1997）は、DPYD 遺伝子における 4bp の欠失（296delTCAT）を特定し、その結果早期終結が起こることが分かりました。欠失は TCAT タンデムリピート配列内に位置しており、不等交差またはスリップミスマッチングが原因である可能性が高いと考えられました。この家族には3人のホモ接合体が確認されています。このうち2人は痙攣障害を示しましたが、1人は臨床的に正常でした。DPYD遺伝子型と表現型の間に明確な相関関係は認められませんでした。Van Kuilenburg ら (2009) はこの突然変異を299delTCATと呼んでいます。 .

0004 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
DPYD, CYS29ARG

RCV000000464…
Vreken ら (1997) は、DPYD 遺伝子における 2 つの変異（cys29-to-arg (C29R) 置換および一般的なドナー スプライス部位変異 (612779.0001)）の複合ヘテロ接合性である DPD 欠損症患者 2 名（274270）について報告しています。これらの患者のうち、1人のみ小児期に痙攣障害を示しましたが、もう1人は臨床的表現型を示さず、DPD欠損症における遺伝子型と表現型の相関性の欠如をさらに明らかにしました。
Vrekenら（1997年）は、DPYD遺伝子におけるC29RとR886H置換（612779.0006）の複合ヘテロ接合性を持つ別の患者について報告しています。この患者は上気道感染症で入院しており、原因不明の低カリウム血症について検査を受けていました。しかし、痙攣やその他の神経学的異常は認められませんでした。組み換えC29R変異酵素を分析したところ、C29RではDPYD活性が検出されなかったのに対し、R886Hでは正常の約40%の活性が認められました。著者らは、C29R変異のみでDPD欠損症の表現型を十分に説明できること、また、R886H変異はまれな多型である可能性が高いと結論づけました。 .

0005 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
DPYD、1-BP欠失、1897C

RCV000786628…
近親婚の親から生まれたDPD欠損症（274270）の小児において、Vrekenら（1997年）はDPYD遺伝子におけるホモ接合型1bp欠失（1897delC）を同定しました。その結果、フレームシフトと早期終止が起こりました。患者は生後9か月で発熱性痙攣、重度の神経運動発達遅延、痙性四肢麻痺を示しました。脳のMRI検査では、白質低信号を伴う脳室拡大が認められました。6歳時にチミン・ウラシル尿症が認められ、線維芽細胞におけるDPD欠損症が証明されました。先に生まれた子供は、重度の神経運動発達遅延と熱性痙攣を発症し、1歳の誕生日を迎えることなく死亡しました。驚くべきことに、患者の父親も痙攣の既往歴はないものの、完全にDPD欠損症でした。患者の母親は、必須キャリアの状態と一致する中程度のDPD活性を示しました。患者は1bp欠失のヘテロ接合型であるのに対し、父親はホモ接合型であると考えられました。母親が保有し、息子に伝達されたヘテロ接合型変異の性質は特定されていません。 .

0006 ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症
DPYD、ARG886HIS

RCV000000466…
Vreken ら (1997) は、C29R 変異 (612779.0004) と DPYD 遺伝子におけるアルギニン886がヒスチジンに置換する変異 (R886H) との複合ヘテロ接合性を有する患者について報告しています。C29R変異酵素を分析したところ、C29RにはDPYD活性が検出されなかったことが分かりました。しかし、R886Hは正常の約40%の活性を示しました。著者は、C29R変異のみでDPD欠損症の表現型を十分に説明できること、また、R886H変異はまれな多型である可能性が高いと結論づけました。

www.omim.org/entry/612779