DOCK4遺伝子

FLJ34238
KIAA0716

DOCK4遺伝子は、Rac1およびRap1といった小型Gタンパク質を活性化するグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）をコードする遺伝子です。この遺伝子は、細胞内シグナル伝達ネットワークに関与しており、特に神経発達や細胞の形態形成に重要な役割を果たしています。

DOCK4の変異は、軽度から重度までさまざまな発達遅延を引き起こすことがあります。また、協調運動障害や歩行異常、小頭症、脳奇形、筋緊張低下、発作などの症状も関連しています2。これらの臨床的特徴は、DOCK4が神経系の発達と機能において重要であることを示しています。
このように、DOCK4遺伝子は神経発達障害からがんまで幅広い疾患との関連が示されており、その機能と変異についての研究が進められています。

●DOCK4と自閉症スペクトラム障害（ASD）
遺伝的変異とASD: DOCK4は、Rac1という小型GTPaseのグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能し、神経発達に重要な役割を果たします。DOCK4の変異は、ASDおよび読字困難（ディスレクシア）と関連付けられています23。特に、エクソン27-52の欠失や特定のミスセンス変異が、これらの障害に関連していることが報告されています。2.3.
マウスモデルによる研究: DOCK4欠損マウスは、社会的行動の欠陥や不安の増加、学習および記憶の障害など、ASDに類似した行動を示します。特に、海馬CA1領域での興奮性シナプス伝達が著しく低下しており、これは社会的欠陥の主な原因とされています1.4。
シナプス機能への影響: DOCK4の欠損は、興奮性シナプスでのAMPARおよびNMDAR（グルタミン酸受容体）の機能不全を引き起こし、樹状突起棘密度の低下を伴います。このようなシナプス機能障害は、ASD様行動に寄与していると考えられています1.4。
●DOCK4と知的障害
DOCK4遺伝子変異は、知的障害とも関連しています。これらの変異は神経発達やシナプス形成に影響を与えるため、認知機能にも影響を及ぼす可能性があります。具体的には、DOCK4変異によるRac1およびRap1活性化能力の低下が報告されており、このことが神経細胞の形態形成やシナプスの発達に影響を与えることが示唆されています。2.3.
以上のように、DOCK4遺伝子は自閉症スペクトラム障害および知的障害に関連する重要な遺伝子であり、その機能不全は神経発達やシナプス機能に深刻な影響を及ぼすことが研究によって明らかになっています。

1.pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8159750/
2.pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6974517/
3.www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2019.00577/full
4.www.nature.com/articles/s41380-019-0472-7

Yajnikら（2003年）は、表現型差異解析法を用いてマウスの腫瘍モデルのホモ接合性欠失をスクリーニングし、Dock4遺伝子を同定しました。この遺伝子は、低分子量GTPアーゼ制御因子であるCDMファミリーに属し、細胞運動やシグナル伝達に関与する重要な遺伝子です。具体的な解析方法として、位置クローニング、ESTデータベース解析、RT-PCR、および胎盤cDNAライブラリーを用いた5′-RACEによって、ヒトDOCK4のcDNAが単離されました。

DOCK4タンパク質の構造：
DOCK4タンパク質は1,966アミノ酸残基から構成され、以下のような特徴的なドメインを持っています：

N末端のSH3ドメイン：このドメインは、他のタンパク質との相互作用に重要な役割を果たします。
DOCKホモロジー領域1（DHR1）：この領域は細胞膜との相互作用に関与します。
DOCKホモロジー領域2（DHR2）：この領域はRho GTPaseを活性化する機能を持っています。
C末端のプロリンに富む領域：この領域はシグナル伝達分子との相互作用に関与します。

DOCK4は、他のCDMファミリーメンバーであるDOCK1と広範な相同性を持ち、これによりRho GTPaseの調節機能が共通していることが示唆されます。

発現パターン：
ノーザンブロット分析では、DOCK4の8.5kbの転写体が多くの組織で検出されました。特に、骨格筋、前立腺、卵巣で最も高い発現が認められ、これらの組織においてDOCK4が重要な役割を果たしている可能性があります。

この結果は、DOCK4が特定の組織における細胞シグナル伝達や腫瘍形成に関与することを示唆しており、腫瘍の発生や進展における役割が示唆されています。

Yajnik ら（2003年）は、DOCK4 遺伝子には53のエクソンが含まれ、500 kbに及ぶことを明らかにしました。
DOCK4は約190 kDaの大きさを持つタンパク質であり、DOCKファミリーのBサブファミリーに属します。このタンパク質には以下のような特徴的なドメインがあります。
DHR1ドメイン: 細胞膜へのリクルートメントに重要な役割を果たします。
DHR2ドメイン: Rac1特異的GEFドメインとして機能し、小型Gタンパク質を活性化します。
DOCK4はまた、Crkというアダプタープロテインと相互作用し、細胞移動や形態形成に寄与することが知られています。

ゲノム配列解析により、Yajnik ら（2003年）はDOCK4遺伝子を7q31染色体にマッピングしました。また、マウスのDock4遺伝子を12染色体にマッピングしました。

●DOCK4の機能と役割
神経発達: DOCK4は、神経細胞の樹状突起の成長や分岐に関与しています。特に、DOCK4のノックダウンは海馬ニューロンにおける樹状突起の成長と分岐を阻害します。
疾患との関連: DOCK4の変異は、自閉症スペクトラム障害（ASD）、ディスレクシア、統合失調症などの神経精神疾患と関連付けられています。これらの変異は、GEF活性の低下や神経形態異常を引き起こすことがあります。
がんにおける役割: DOCK4は、いくつかのがんで発現が変化していることが報告されており、特に侵襲性や転移に関与している可能性があります。また、胃腺癌や卵巣癌での予後バイオマーカーとしても注目されています。

Yajnikら（2003年）の研究によると、DOCK4はRAP GTPaseを特異的に活性化し、接着結合の形成を促進します。DOCK4の機能異常は、腫瘍の発生や進行に関与していることが明らかにされました。彼らは、ヒトの前立腺癌や卵巣癌の一部でDOCK4のミスセンス変異を発見し、これらの変異がRAP1を活性化できないことが腫瘍形成に関連していると結論づけました。また、DOCK4の変異型タンパク質は、がん細胞の浸潤と成長を抑制できないことも確認されています。

Hiramoto-Yamakiら（2010年）の研究では、DOCK4がRAC1を活性化し、がん細胞の遊走や浸潤に重要な役割を果たすことが示されています。さらに、DOCK4はELMO2やEPHA2と複合体を形成し、がん細胞の浸潤を促進することが明らかになっています。

また、Zhouら（2011年）は、骨髄異形成症候群（MDS）の患者において、DOCK4がサイレンシングされていることを発見し、DOCK4の機能喪失が造血幹細胞の異常に関与している可能性が示唆されました。

小林ら（2014年）は、DOCK4のC末端領域ががん細胞の移動を促進することを示し、これが他のタンパク質との相互作用を介してRAC1の活性化に関連していることを確認しました。

Huangら（2019年）は、DOCK4が動脈硬化の発症において重要な役割を果たしていることを明らかにしました。LDLコレステロールの動脈壁への蓄積には、DOCK4がスカベンジャー受容体Srb1を介してRac1の活性化に寄与していることが示され、DOCK4が動脈硬化の治療標的として有望であることが示唆されています。

これらの研究から、DOCK4はがん細胞の浸潤や移動、血管疾患、造血異常に深く関与していることがわかり、その異常がさまざまな病態に関連していることが明らかになっています。

Yajnikら（2003年）は、44種類の癌細胞株を対象にしてDOCK4遺伝子のコーディング配列をスクリーニングし、初期の腫瘍における変異解析を行いました。腫瘍細胞株には、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、大腸がんなどが含まれていました。さらに、200人の健康な個人から採取した400の染色体を使用して、DOCK4に見られる変異が遺伝的多型ではないことを確認しました。

このスクリーニングにより、これらの腫瘍細胞株のDOCK4遺伝子にミスセンス変異が発見されました。これらの変異は、CDMファミリーの他のメンバーでも保存されている重要なアミノ酸残基に影響を与えていることが確認されました。

www.omim.org/entry/607679