DNAI2

dynein, axonemal, intermediate polypeptide 2
CILD9
DIC2
oda6
dynein intermediate chain 2

DNAI2遺伝子は、ヒトの原発性線毛機能不全症（PCD）に関連する重要な遺伝子の1つで、ダイニンというモータータンパク質の一部である中間鎖（intermediate chain）をコードします。ダイニンは、細胞の繊毛や鞭毛に存在し、これらの構造が正常に機能するために必要なタンパク質です。ダイニンは、繊毛が協調して動くために必要な力を生成し、体内の様々な細胞機能において重要な役割を果たします。
DNAI2は、特に外側ダイニン腕（ODA: Outer Dynein Arm）の一部を形成する中間鎖2をコードしています。外側ダイニン腕は、繊毛や鞭毛の運動性に関与しており、軸糸（繊毛や鞭毛の中心構造）が前後に動くことで、粘液を移動させたり、細胞を動かしたりします。
DNAI2遺伝子に変異が生じると、ダイニン複合体の形成が不完全になり、繊毛や鞭毛の運動が正常に行われなくなります。その結果、呼吸器系で粘液のクリアランスが不十分となり、慢性呼吸器感染症や気管支拡張症、耳炎などの症状が現れます。また、男性では精子の運動性が低下し、不妊症の原因となることもあります。さらに、胚発生の過程で体内の左右の非対称性が乱れ、内臓逆位（臓器の位置が左右逆転する状態）が発生することもあります。
DNAI2遺伝子の変異は、原発性線毛機能不全症の一部の症例で確認されており、常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。

Ciliary dyskinesia, primary, 9, with or without situs inversus　原発性線毛機能不全症9±内臓逆位　 612444 AR　3　

Pennarunら（2000年）は、DNAI2遺伝子を同定し、原発性線毛機能不全症（CILD1; 244400）に関連する遺伝子として位置づけました。これは、クラミドモナスのIC69タンパク質のヒトオルソログ（相同遺伝子）です。DNAI2は、繊毛や鞭毛の正常な機能に不可欠な外側ダイニン腕（ODA）の一部を形成するタンパク質をコードしています。具体的には、この遺伝子は605アミノ酸からなるタンパク質をコードし、その中にはWD-40リピートという特定のタンパク質相互作用ドメインや、複数の推定リン酸化部位が含まれています。これらの機能的な領域は、細胞内シグナル伝達やタンパク質の相互作用に重要な役割を果たすと考えられます。
DNAI2の発現パターンを調べたノーザンブロット分析では、この遺伝子は主に気管や精巣で約2.4-kbの転写産物として高く発現していることが確認されました。これらの組織は、線毛や鞭毛が重要な役割を果たす場所であり、DNAI2遺伝子がこれらの構造の形成と機能に関与していることが示唆されています。
DNAI2の変異は、外側ダイニン腕の機能不全につながり、結果として線毛の運動が正常に行われなくなります。このことが、慢性的な呼吸器感染症や、男性不妊、内臓逆位などの原発性線毛機能不全症（PCD）の症状を引き起こします。

Pennarun ら（2000年）は、DNAI2には14のエクソンが存在すると決定しました。

Pennarun ら（2000）は、24のハイブリッド体細胞株のパネルをPCRとFISHでスクリーニングし、DNAI2遺伝子を17q25にマッピングしました。

免疫染色法により、Loges ら（2008年）は、分析したすべての呼吸繊毛軸糸および精子鞭毛において、組み立てられた外ダイニンアーム複合体にDNAI2が検出されたことを明らかにしました。さらに研究を進めたところ、DNAH5（603335）は外ダイニン複合体におけるDNAI2の正しい組み立てに不可欠であることが示されました。

原発性線毛機能不全症9（CILD9; 612444）の患者3人において、Loges ら（2008）は、DNAI2 遺伝子（605483.0001-605483.0003）における異なるホモ接合性変異を特定しました。

CILD9を持つアシュケナージ系ユダヤ人の子孫である3人の患者において、Knowles ら（2013）はDNAI2遺伝子におけるホモ接合性終止変異（W453X；605483.0004）を特定しました。この変異はエクソームシーケンスにより特定され、ハプロタイプ分析により創始者効果の存在が示唆されました。

除外研究

Pennarun ら（2000年）は、外側ダイニン腕が欠如しているCILD患者集団におけるDNAI2遺伝子の関与の可能性を評価しました。彼らは、調査した12人の患者のDNAI2のコーディング配列に変異は見られなかったと報告しています。しかし、10の遺伝子内多型部位とEcoRI RFLPを特定し、3つの近親婚家族においてDNAI2を除外することができました。

0.0001 原発性線毛機能不全症、9、逆位の有無
DNAI2、IVS11DS、G-A、+1
原発性線毛機能不全症（CILD9; 612444）のイラン系ユダヤ人の親族2名において、Loges ら（2008年）は、DNAI2 遺伝子のイントロン11におけるホモ接合型G-to-A 変異を同定し、エクソン11のスキップと49アミノ酸の欠失が起こっていることを明らかにしました。さらに、同一家系の2人の家族メンバーにも同様のホモ接合性変異が認められました。

0.0002 逆位を伴う原発性線毛機能不全症9型
DNAI2、IVS3AS、T-G、-3
Loges ら（2008）は、逆位を伴う原発性線毛機能不全症（CILD9; 612444）のハンガリーの患者において、DNAI2 遺伝子のイントロン 3 にホモ接合性の T-to-G 転換が認められ、エクソン 4 がスキップされ、早期のタンパク質短縮が起こっていることを明らかにしました。

0.0003 線毛機能不全症、原発性、9、逆位を伴う
DNAI2、ARG263TER
ドイツ人患者の原発性線毛機能不全症および逆位症（CILD9; 612444）において、Loges ら（2008）はDNAI2遺伝子のエクソン7におけるホモ接合型787C-T変異を同定し、その結果、アルギニン263がセリンに置換（R263X）しました。

0.0004 原発性線毛機能不全症9、逆位の有無にかかわらず
DNAI2、TRP453TER
原発性線毛機能不全症9（CILD9; 612444）のアシュケナージ系ユダヤ人の3人の患者において、Knowles ら（2013）はDNAI2遺伝子のエクソン10における1304G-Aのホモ接合性変異を同定し、その結果、trp453からter（W453X）への置換が生じました。この変異はエクソームシーケンスにより同定されました。ハプロタイプ解析により、創始者効果であることが示唆されました。呼吸上皮細胞では、線毛外ダイニンアームの欠損が認められました。患者は新生児呼吸障害、副鼻腔炎、中耳炎、気管支拡張症、および鼻内一酸化窒素の減少を呈し、2名は逆位でした。

www.omim.org/entry/605483