承認済シンボル：DLG3
遺伝子名：discs large MAGUK scaffold protein 3
参照：
HGNC: 2902
AllianceGenome : HGNC : 2902
NCBI：1741
Ensembl :
UCSC : DLG3 (ENST00000374360.8) from GENCODE V46
遺伝子OMIM番号300189
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：Protein phosphatase 1 regulatory subunits
Membrane associated guanylate kinases
PDZ domain containing
●遺伝子座: Xq13.1
●ゲノム座標：X:70,444,835-70,505,490
遺伝子の別名
discs, large homolog 3 (Drosophila)
discs large homolog 3
NE-Dlg
SAP102
SAP-102
NEDLG
KIAA1232
MRX90
PPP1R82
neuroendocrine-dlg
protein phosphatase 1, regulatory subunit 82
synapse associated protein 102
遺伝子の概要
これらのタンパク質は、神経シナプスにおける構造的および機能的な要素の維持に不可欠で、シナプスでの情報伝達やシグナル伝達に関与しています。上皮極性の調節にも重要な役割を担い、細胞の極性形成や維持に寄与することが知られています。
Tarpeyら（2004年）による要約によると、DLG3およびMAGUKタンパク質ファミリーの機能不全は、神経発達障害やシナプスの異常に関連することが示唆されています。
遺伝子の発現とクローニング
● NEDLGの構造と機能
– 推定タンパク質は、817アミノ酸から成り、以下の重要なドメインを含んでいます：
– 3つのDHR（ディスク・ラージ相同領域）セグメント
– 中央のSH3モチーフ
– C末端のグアニル酸キナーゼドメイン（MAGUKタンパク質に特徴的な領域）
– 発現と局在:
– ノーザンブロット分析では、NEDLGは特に神経組織と内分泌組織で高度に発現していることが確認されました。
– 免疫局在研究により、NEDLGは主に非増殖細胞（神経細胞、膵臓ランゲルハンス島細胞、心筋細胞、食道の上皮細胞）で発現していることが示されました。
– 相互作用:
– 酵母ツーハイブリッドアッセイにおいて、NEDLGはAPC腫瘍抑制タンパク質のC末端領域と相互作用することが確認されました。このことから、NEDLGはAPCとの相互作用を通じて細胞増殖を負に制御している可能性が示唆されています。
● SAP102とNMDA型グルタミン酸受容体
– SAP102は、ニューロンにおいて初期の脳発達中に発現し、興奮性シナプスのシナプス後密度に局在します。
– 3つのN末端PDZドメインは、NMDA型グルタミン酸受容体のNR2サブユニットや、他のシグナル伝達タンパク質と直接相互作用します。この相互作用は、NMDA受容体の局在、固定、シグナル伝達に重要です。
● まとめ
NEDLG（DLG3由来）は、神経や内分泌組織で発現し、APC腫瘍抑制タンパク質と相互作用して細胞増殖を制御する可能性があります。また、SAP102は、NMDA型グルタミン酸受容体と相互作用し、脳のシナプス機能や発達に重要な役割を果たしています。
マッピング
その後、Stathakisら（1998年）は、放射ハイブリダイゼーションパネルを使用して、このマップ位置をさらに詳細に絞り込み、Xq13.1に特定しました。これにより、DLG3遺伝子の位置がより正確に確認されました。
さらに、Stathakisらは、DLG3がジストニア・パーキンソニズム症候群（DYT3; 314250）の遺伝子座内に位置していることを指摘しました。このことから、DLG3遺伝子が神経系に関連する遺伝性疾患との関連がある可能性が示唆されています。
分子遺伝学
さらに、Philipsら（2014年）は、フィンランド人家族2家系の影響を受けたメンバーにおいて、DLG3遺伝子の2つの異なるスプライス部位変異（300189.0005および300189.0006）を特定しました。これらの変異は、X染色体エクソームシーケンスにより、X染色体遺伝性精神発達障害を持つフィンランド人家族14家系の中で発見されました。これにより、DLG3遺伝子がX連鎖知的発達障害に強く関連していることが明らかになりました。
まとめ
Tarpeyら（2004年）は、DLG3遺伝子の終止変異が、SAP102の機能を損ない、X連鎖知的発達障害（XLID90）を引き起こす可能性があることを報告。
Philipsら（2014年）は、フィンランド人家系においてDLG3のスプライス部位変異を特定し、これが知的発達障害に関与していることを確認。
アレリックバリアント
DLG3、IVS6DS、G-A、+5
X連鎖非症候性知的発達障害の家族の罹患者で、Xq13領域との関連が認められたもの（XLID90; 300850）において、Tarpey ら（2004）は、DLG3遺伝子のイントロン6におけるスプライス供与体変異（1218+5G-A）を発見しました。異常なスプライシングにより、326番目の位置にフレームシフトと早期終止コドンが導入されることが予測されました。この突然変異は、350の正常な染色体では認められませんでした。
0.0002 知的発達障害、X連鎖90
DLG3、IVS8DS、G-A、+1
Xq13にマッピングされる非症候性X連鎖知的発達障害（XLID90; 300850）の家族の患者において、Tarpeyら（2004年）はDLG3遺伝子のイントロン8におけるスプライス供与体変異（1535+1G-A）を発見しました。異常なスプライシングにより、383番目の位置にフレームシフトと早期終止コドンが導入されることが予測されました。この突然変異は、350の正常な染色体では見つかりませんでした。
0.0003 知的発達障害、X連鎖90
DLG3、1-bp INS、1325C
Xq13にマッピングされた非症候性X連鎖知的発達障害（XLID90; 300850）を分離する家族の患者において、Tarpeyら（2004年）は、 DLG3遺伝子のエクソン7に1塩基対の挿入（1325insC）が発見され、その結果、フレームシフトが起こり、377番目の位置に終止コドンが生じ、通常翻訳されるタンパク質の54%が除去されました。この突然変異は、350の正常な染色体では発見されませんでした。
0.0004 X連鎖知的発達障害90
DLG3、SER458TER
Xq13にマッピングされる非症候性X連鎖知的発達障害（XLID90; 300850）を分離する家族の罹患者において、Tarpeyら（2004年）はDLG3遺伝子のエクソン9における1606C-Gトランスバージョンを発見し、その結果、セリン458がテトラエチルアミノリン（S458X）に置換しました。この突然変異は、350の正常な染色体では認められませんでした。 .
0005 知的発達障害、X連鎖90
DLG3、IVS1DS、G-C、+1
フィリップスら（2014年）は、X連鎖知的発達障害90（XLID90; 300850）のフィンランド人家族（D172）の3人のメンバーにおいて、DLG3遺伝子のイントロン1におけるGからCへのトランスバージョン（c.357+1G-C）を同定しました。これは、スプライスサイトの変異を引き起こすことが予測されます。この変異は、X染色体エクソームシークエンシングにより発見され、サンガーシークエンシングにより確認されました。この変異は、dbSNP（ビルド138）、エクソームバリアントサーバー、および社内エクソームデータベースに対してスクリーニングされました。このバリアントの機能研究は実施されていません。患者は精神運動発達の遅れと軽度の奇形の特徴を示していました。
0.0006 知的発達障害、X連鎖90
DLG3、IVS6DS、G-C、+1
フィリップスら（2014年）は、X連鎖知的発達障害90（XLID90; 300850）のフィンランド人家族（D301）の5人のメンバーにおいて、DLG3遺伝子のイントロン6におけるGからCへのトランスバージョン（c.985+1G-C）を同定しました。これは、スプライスサイトの変異を引き起こすことが予測されます。この変異は、X染色体エクソームシーケンスによって発見され、サンガーシーケンスによって確認されました。dbSNP（ビルド138）、エクソームバリアントサーバー、および社内エクソームデータベースに対してスクリーニングされました。このバリアントの機能研究は実施されていません。また、この変異を持つ影響を受けた女性1人も発見されました。彼女は80:20の偏ったX不活性化パターンを示していました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
