DDX3X

DDX3
DEAD/H (Asp-Glu-Ala-Asp/His) box polypeptide 3
DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 3, X-linked
DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box helicase 3, X-linked
DBX
HLP2
DDX14
CAP-Rf
Helicase-like protein 2

DDX3X遺伝子は、細胞内でさまざまなプロセスに関与する重要なDEADボックスRNAヘリカーゼをコードしています。この酵素は、RNAの転写、スプライシング、RNAの輸送、そして翻訳などの過程において非常に重要です。さらに、DDX3Xは細胞の周期制御、アポトーシス（細胞死）、腫瘍形成にも関連しており、がんの進展や細胞の生存に深く関わっています。

DDX3Xはまた、RNA干渉（RNAi）経路の必須因子とされており、遺伝子発現の調整にも役割を果たしています。さらに、WNT/βカテニン経路（WNT3AやCTNNB1を含む）の主要な調節因子としても機能し、この経路は細胞増殖や分化に重要で、特にがんや発達において重要視されています（Snijders Blokら、2015年の要約）。

DDX3Xは、ATP依存性のRNAヘリカーゼであり、さまざまな細胞プロセスに関与しています。具体的には、転写、スプライシング、RNA輸送、翻訳などに関与しており、細胞の正常な機能維持に重要な役割を果たしています。DDX3Xは、以下のような多様な機能を持っています。

1. DNAとRNAの結合・解離：DDX3Xは、ATPアーゼ活性を持ち、これによりさまざまなリボ核酸やデオキシ核酸に結合・解離することができます。特に、5′-1本鎖DNAに結合して部分的に2本鎖DNAをほどくことができる能力が報告されています。

2. 転写調節：DDX3Xは、CDKN1AやE-カドヘリンなどの遺伝子の転写を調節し、細胞周期の制御や細胞増殖の抑制に関わっています。この過程には、ATPアーゼ活性が必要ですが、ヘリカーゼ活性は必須ではありません。また、肝臓の脂質代謝にも関与し、HNF4Aの転写活性化を促進する役割を持ちます。

3. 翻訳の制御：DDX3Xは、選択的に高度に構造化されたmRNAの翻訳を促進します。特定のmRNAの5′-UTR（非翻訳領域）に存在する二次構造をほどくことで翻訳を促進し、ATPアーゼ/ヘリカーゼ活性が必要な場合もあります。また、サイクリンE1の翻訳や、p53、ATF4の翻訳も促進します。

4. 自然免疫とウイルス防御：DDX3Xは、ウイルスRNAに結合してI型インターフェロン（IFN-αやIFN-β）の産生を促進し、自然免疫反応において重要な役割を果たします。特に、MAVS/RIGI経路を通じたウイルス防御に関与し、IFNB1やIRF3、NF-kappa-Bの活性化を促進します。

5. 炎症と細胞死の調節：DDX3Xは、炎症反応やストレス応答に関与し、ストレス顆粒の形成を通じて細胞生存を促進する一方で、NLRP3インフラマソームの形成を介して炎症性細胞死（パイロトーシス）を促進します。

6. 腫瘍形成の抑制：DDX3Xは、アポトーシス（細胞死）の調節や、外因性アポトーシスシグナルの抑制などを通じて、腫瘍形成に対する防御的な役割を果たしている可能性があります。

これらの機能を通じて、DDX3Xは細胞の生存や死、増殖、ストレス応答において中心的な役割を果たしています。また、ウイルス感染に対する防御や炎症制御など、免疫応答にも重要な役割を担っています。

Intellectual developmental disorder, X-linked syndromic, Snijders Blok type　Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害 300958 XLD　, XLR　3

DEADボックスタンパク質は、RNAヘリカーゼとして機能する推定される酵素で、高度に保存された8つのモチーフの1つとして「DEAD」ボックス（Asp-Glu-Ala-Asp）を特徴とします。Chungら（1995年）は、DEADボックスタンパク質ファミリーの一員であるDDX3をコードするcDNAをクローニングしました。このファミリーは、RNAの二次構造をほどくなどの重要な役割を担っています。

LahnとPage（1997年）は、DDX3（彼らはこれをDBXと呼びました）を、Y染色体の非組み換え領域（NRY）に相同遺伝子を持つ5つのX染色体遺伝子の1つとして特定しました。通常、X染色体の遺伝子はX不活性化を受けるのですが、これらの5つの遺伝子はX不活性化を免れています。彼らは、この特性により、男性（XY）と女性（XX）の両方でこれらの遺伝子が同等のレベルで発現されることを示しました。これによって、男性と女性の細胞が同様に両方のコピーを発現するため、遺伝子機能が均等に保たれていると考えられました。

配列解析の結果、DDX3（DBX）はY染色体に相同なDBY（400010）遺伝子とタンパク質配列で91％の同一性を共有していることが明らかになりました。このことは、X染色体とY染色体の両方に類似した遺伝子が存在し、進化的に保存されていることを示しています。

1. HIV-1におけるRNA輸送
HIV-1ウイルスは、スプライシングされていない（イントロンを含む）転写産物を核外へ輸送する必要があります。通常、哺乳類細胞ではイントロンを含むRNAの核外輸送は制限されますが、HIV-1は「Rev」タンパク質を使い、この制限を乗り越えます。このプロセスにはCRM1とDDX3が必要です。DDX3はRNAヘリカーゼとして、HIV-1 RNAの核外輸送に関与し、ウイルスの増殖を助けます。DDX3を阻害すると、この輸送ができなくなり、HIV-1の複製が抑制されます。

2. Wnt-βカテニンシグナル経路におけるDDX3の役割
DDX3は、細胞の発生や分化に関わるWnt-βカテニンシグナル伝達の制御に必要な因子です。Wntシグナルが活性化されると、DDX3はCK1-epsilonというキナーゼと結合し、その活性を促進します。これにより、シグナル伝達を担うタンパク質「ディシェヴェルド」のリン酸化が促進されます。この過程は、哺乳類や他の多細胞生物において細胞発生の調整に重要です。

3. RNA翻訳の制御
出芽酵母において、DDX3の酵母版であるDed1pは、mRNAの翻訳開始を制御しています。特に、翻訳開始のタイミングと場所に関与しており、RNA構造が蓄積すると翻訳がうまく進まなくなります。Ded1pはこのRNA構造をほどくことで、正確な翻訳が行われるよう調整しています。

4. インフラマソームの調節
ストレスが細胞にかかると、NLRP3インフラマソームという炎症誘発装置が活性化されますが、DDX3X（DDX3の異なる形態）がこれに関与しています。ストレスによりストレス顆粒が形成されると、DDX3Xがこれに隔離され、NLRP3の活性化が抑制されます。これにより、細胞はストレス反応を調整し、免疫反応や細胞死（ピロトーシス）の制御を行っています。

5. ウイルス複製の支援
口蹄疫ウイルス（FMDV）では、DDX3とRpl13というタンパク質が協力して、ウイルスRNAの翻訳を促進します。特に、ウイルスRNAの内部リボソーム進入部位（IRES）と結合し、効率的な翻訳をサポートすることで、ウイルス複製を助けます。

6. C9ORF72リピートに関連するRNAの毒性と翻訳抑制
GGGGCCリピートRNAは、ALSなどの神経変性疾患に関与する異常なリピート配列です。DDX3XはこのリピートRNAに直接結合し、異常な翻訳（RAN翻訳）を抑制して有害なDPRタンパク質の生成を防ぎます。この過程は、ALSなどの疾患において細胞毒性を軽減するために重要です。
GGGGCCリピートRNAは、C9ORF72遺伝子に存在する特定の6塩基配列（GGGGCC）が異常に繰り返されることで生じるRNAです。この異常なリピート配列は、主に筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）などの神経変性疾患に関与しています。通常、このリピートは数回から数十回程度ですが、ALSやFTDの患者では数百から数千回に増加します。

このGGGGCCリピートRNAは、細胞内で異常な構造を形成し、細胞の正常な機能を阻害します。特に、RNAがリピート関連の非AUG翻訳（RAN翻訳）という異常な翻訳過程を引き起こし、有害な二量体反復（DPR）タンパク質が生成されることが知られています。このDPRタンパク質は神経細胞に毒性を持ち、神経細胞死や神経系の障害を引き起こします。

この異常な翻訳と細胞への毒性に対して、DDX3Xというタンパク質が重要な役割を果たします。DDX3XはGGGGCCリピートRNAに直接結合し、RNAの構造をほどいて、RAN翻訳を抑制します。これにより、DPRタンパク質の過剰な産生を抑制し、細胞へのダメージを軽減します。このプロセスは、ALSやFTDなどのリピート関連疾患の進行に対抗する可能性があり、治療ターゲットとしても注目されています。

これらの研究により、DDX3とその関連タンパク質がさまざまな重要な生物学的プロセスに関与し、ウイルス感染、免疫反応、遺伝性疾患などにおいて中心的な役割を果たしていることが明らかになっています。

Parkら（1998年）は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション法（FISH法）を用いて、DDX3X遺伝子がX染色体のXp11.3-p11.23領域に位置していることを明らかにしました。これは、特定の染色体領域に遺伝子を正確にマッピングするための方法で、染色体異常の研究や遺伝子機能の解明に役立ちます。

Snijders Blokら（2015年）は、Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB）に関与するDDX3X遺伝子の新規ヘテロ接合性変異を、知的発達障害を持つ38名の女児から特定しました。これらの変異は全エクソームシーケンスにより発見され、1～3%の女性患者に見られることから、女性の知的障害の主要な原因の一つであると考えられています。特に、35種類の新しい変異のうち19例は、DDX3Xタンパク質の機能を完全に喪失させると予測され、これが知的発達障害に繋がると考えられています。

一部のミスセンス変異は、WNTシグナル伝達経路におけるβカテニンシグナルの機能を損なうことが示されました。これらの変異は優性阻害効果（変異が正常な遺伝子に影響を与える作用）を示さず、研究者らは病態メカニズムとしてヘミ接合体不全（片方の遺伝子が機能しないことで生じる不全症）を仮定しました。男性患者におけるDDX3X変異はまれですが、3家族の男性に遺伝したミスセンス変異が確認され、これが症状の原因ではないかと推測されています。

Kellarisら（2018年）は、DDX3X遺伝子に新しいミスセンス変異（R79K）を持つMRXSSBの2人の兄弟を特定し、ゼブラフィッシュモデルを用いた研究で、この変異がDDX3X機能の一部を損なうことを確認しました。

Nicolaら（2019年）は、MRXSSBを有する3人の無関係な男性における新たなヘミ接合体ミスセンス変異（R376HおよびV496M）を特定しました。これらの変異は、新生児における突然変異として発生し、男性にとってもDDX3X変異が致命的ではないことを示唆しています。

Scalaら（2019年）およびBealら（2019年）もまた、MRXSSBの患者に新たなDDX3X変異を特定し、知的発達障害の原因となり得ることを報告しています。特に、生殖細胞モザイク（親の一部の生殖細胞が変異を持つ現象）が原因で、姉妹間で異なる程度の影響が見られることが示されました。

Chanesら（2019年）も同様に、MRXSSBを持つ10歳の女児に新たなDDX3Xフレームシフト変異を発見し、これらの突然変異が知的障害を引き起こす重要な要因であることを明らかにしました。

まとめると、DDX3X遺伝子の突然変異は、特に女性において知的発達障害の一般的な原因であり、研究者らはこの遺伝子がWNTシグナル伝達経路やその他の重要な細胞機能において重要な役割を果たしていると考えています。

0.0001 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X、ARG376CYS
Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB；300958）の3人の無関係な女児において、Snijders Blokら（2015）は、DDX3X遺伝子におけるde novoヘテロ接合性c.1126C- T 変異（c.1126C-T、NM_001356.4）を同定し、ヘリカーゼ ATP 結合ドメインにおけるアルギニン 376 のシステインへの置換（R376C）が起こることが分かりました。この変異は、知的障害を持つ患者の複数の大規模コホートを対象とした全エクソームシークエンシングにより発見されました。R376CはExACまたはExome Variant Serverデータベースでは発見されていません。in vitro細胞機能発現研究およびゼブラフィッシュを用いたin vivo研究により、R376C変異はタンパク質の機能喪失を引き起こし、ヘテロ接合性の欠如と一致することが示されました。

0.0002 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X, ILE507THR
Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の3歳の女児において、Snijders Blokら（2015）は、DDX3X遺伝子におけるde novoヘテロ接合性c.152 0T-C 変異（c.1520T-C、NM_001356.4）を同定し、ヘリカーゼC末端ドメインにおけるI507T置換が引き起こされることが分かりました。この変異は、知的障害を持つ患者の複数の大規模コホートを対象とした全エクソームシークエンシングにより発見されましたが、ExACまたはExome Variant Serverデータベースでは発見されていません。in vitro 細胞機能発現研究およびゼブラフィッシュを用いた in vivo 研究により、I507T 変異はタンパク質の機能喪失を引き起こし、ヘテロ接合性の不十分性と一致することが示されました。

0003 知的発達障害、X 連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X, ARG326HIS
Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の13歳の少女において、Snijders Blokら（2015）は、DDX3X遺伝子におけるde novoヘテロ接合性c.97 7G-A 変異（c.977G-A、NM_001356.4）を同定し、その結果、ヘリカーゼ ATP 結合ドメインにおいて、アルギニン326がヒスチジンに置換（R326H）しました。この変異は、知的障害を持つ患者の複数の大規模コホートを対象とした全エクソームシークエンシングにより発見されましたが、ExAC または Exome Variant Server データベースでは発見されていません。in vitro 細胞機能発現研究およびゼブラフィッシュを用いた in vivo 研究により、R326H 変異はタンパク質の機能喪失を引き起こし、ヘテロ接合性の不十分性と一致することが示されました。

0.0004 X 連鎖性知的発達障害、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X, TYR291TER
Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の13歳の少女において、Snijders Blokら（2015）は、 DDX3X遺伝子におけるde novoヘテロ接合性c.873C-Aトランスバージョン（c.873C-A、NM_001356.4）が特定され、tyr291-to-ter（Y291X）置換が起こりました。この突然変異は、知的障害を持つ患者の複数の大規模コホートを対象とした全エクソームシークエンシングにより発見されましたが、ExACまたはExome Variant Serverデータベースでは発見されていません。この突然変異は、機能喪失をもたらし、ヘテロ接合性の機能不全を引き起こすことが予測されています。

0.0005 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X, ARG362CYS
Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の2人の兄弟と母方の叔父において、Snijders Blok et al. (2015) は、DDX3X遺伝子におけるヘテロ接合性c.1084 ヘリカーゼATP結合ドメインにおけるアルギニン362からシステインへの置換（R362C）を引き起こすDDX3X遺伝子におけるヘミ接合体c.1084C-T変異（c.1084C-T、NM_001356.4）を同定しました。X染色体エクソームシーケンスにより発見されたこの変異は、ExACまたはExome Variant Serverデータベースでは発見されませんでした。この変異は家族内の疾患と分離しており、疾患のない母親は変異のヘテロ接合性でした。この家族における疾患の遺伝様式は、X染色体劣性遺伝と一致していました。ゼブラフィッシュを用いたin vitroおよびin vivoの機能研究では、WNTシグナル伝達における変異タンパク質に野生型との違いは認められませんでしたが、Snijders Blokら（2015年）は、このバリアントが病原性であり、変異の影響がアッセイの検出範囲を超えているのではないかと推測しています。

0.0006 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X、ARG79LYS
スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の2人の兄弟におけるエクソームシーケンスにより、Kellaris ら (2018) は、 ヘリカーゼATP結合ドメインに近接する保存された残基において、アルギニン79がリジン（R79K）に置換する結果となりました。ゼブラフィッシュ胚を用いた機能解析により、発見された対立遺伝子は低表現型である可能性が高いことが示されました。兄弟は2人とも知的発達障害と進行性痙縮を患っていました。

0.0007 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X、ARG376HIS
ニコラら（2019）は、スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の9歳男児（患者1；Decipher ID: 301323）において、 DDX3X遺伝子におけるヘミ接合体c.1127G-A変異（c.1127G-A、NM_001356.4）が同定され、高度に保存された残基におけるアルギニン376からヒスチジンへの置換（R376H）が起こりました。エクソームシーケンス全体で発見され、サンガーシーケンスで確認されたこの変異は両親には存在せず、新生児突然変異であることが示唆されました。Snijders Blok ら（2015年）は、MRXSSBの女性において、同じコドン（R376C；300160.0001）におけるde novo変異を報告しています。 .

0008 知的発達障害、X連鎖、症候性、Snijders Blok型
DDX3X、VAL496MET
ニコラら（2019）は、スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の8歳男児（患者2）において、 G-A 変異（c.1486G-A、NM_001356.4）を同定しました。これは、ヘリカーゼC末端ドメイン内の高度に保存された残基におけるval496-to-met（V496M）置換を引き起こします。エクソームシーケンスにより発見され、サンガーシーケンスにより確認されたこの変異は、gnomADデータベースには存在しませんでした。この患者は知的発達障害、心臓欠陥、白内障、軽度の伝音性難聴を患っていました。.

0009 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X、グリシン504グルタミン
Scala ら（2019）は、スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の11歳女児（患者1）において、 。1511G-A 変異（c.1511G-A、NM_001356.3）を同定し、gly504-to-glu（G504E）置換が起こっていることが分かりました。この変異は、全エクソームシークエンシングにより発見され、サンガーシークエンシングにより確認されました。患者は、全体的な発達遅延、言語障害、痙性四肢麻痺、重度の側弯症の既往歴がありました。8歳の時に小脳毛様細胞腫が偶然発見されました。著者らは、DDX3Xは細胞周期の進行に重要な役割を果たし、Wnt/ベータカテニンシグナル伝達経路に関与しており、Wntが原因の髄芽腫で報告されていると指摘しています。

0010 知的発達障害、X連鎖、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X、4-BP欠失/挿入、NT1436
Scala ら（2019）は、スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の2歳女児（患者2）において、 DDX3X遺伝子における欠失/挿入変異（c.1436_1439delinsTCTC、NM_001356.3）が同定され、Asp479Arg480delinsValSerタンパク質の変化が起こりました。この変異は、全エクソームシークエンシングにより発見され、サンガーシークエンシングにより確認されましたが、gnomADデータベースには存在しませんでした。

0.0011 X連鎖知的発達障害、症候性、スナイダースブロック型
DDX3X、3-BP欠失、641TCA
Scala ら（2019）は、スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の10歳女児（患者3）において、 DDX3X遺伝子におけるヘテロ接合性3塩基対欠失（c.641_643delTCA、NM_001356.3）が同定され、イソロイシン残基（Ile214del）の欠失が起こりました。この患者は知的発達障害、小頭症、低緊張、手の常同運動を呈していました。

0.0012 X連鎖性、症候性、スナイダースブロック型知的発達障害
DDX3X、4-BP欠失、NT828
Snijders Blok型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の2姉妹（患者4および5）において、Beal et al.（2019）は、 4塩基対欠失（c.828-831del、NM_001356.4）が DDX3X 遺伝子に生じていることを同定しました。その結果、フレームシフトと早期終止コドン（Arg276SerfsTer44）が生じました。 両親の検査では変異は陰性であったため、生殖細胞モザイクが示唆されました。 2人の女児はともに知的発達障害を呈していましたが、姉の方がより重度の影響を受けていました。

0.0013 X連鎖、症候性、スナイダーズブロック型
DDX3X、2-BP欠失、NT1535
Chanes ら（2019）は、スナイダースブロック型X連鎖症候性知的発達障害（MRXSSB; 300958）の10歳女児のエクソームシーケンスを行い、 DDX3X遺伝子における新規ヘテロ接合性2塩基対欠失（c.1535_1536del）を同定し、その結果、フレームシフトと早期終止コドン（His512ArgfsTer5）が生じました。妊娠25週で早産で生まれた患者は、知的発達の障害、行動上の問題、軽微な形態異常の特徴がありました。

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