承認済シンボル：DCX
遺伝子名：doublecortin
参照：
HGNC: 2714
AllianceGenome : HGNC : 2714
NCBI：1641
Ensembl :ENST00000636035
UCSC : DCX (ENST00000635795.1) from GENCODE V46
遺伝子OMIM番号300121
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：Doublecortin superfamily
●遺伝子座:
●ゲノム座標：X:111,293,779-111,412,192
遺伝子の別名
DBCN
DC
DCX_HUMAN
doublecortex
doublecortex; lissencephaly, X-linked (doublecortin)
lissencephalin-X
LISX
XLIS
遺伝子の概要
ダブルコルチンは、細胞の「骨組み」ともいえる細胞骨格の一部である微小管に結合します。微小管は、細胞内で硬い中空の繊維状構造を作り、細胞に安定性を与えます。ダブルコルチンが微小管に結合することで、微小管が安定し、細胞骨格の形が変わりやすくなります。これにより、ニューロンは細胞の足場を利用して移動し、適切な位置に到達できるようになります。
簡単に言うと、DCX遺伝子は脳の発達を支えるタンパク質を作り、ニューロンが脳内で正しい場所に行くのを助ける重要な役割を持っています。
遺伝子と関係のある疾患
遺伝子の発現とクローニング
1998年、グリーソンらの研究により、X染色体上の特定の領域（Xq22）の切断点を調べた結果、DCX遺伝子が発見されました。この遺伝子は、発達中の脳に関係する神経障害である滑脳症（LISX1）を持つ女性で研究されていました。DCX遺伝子は、360個のアミノ酸からなる分子量約40キロダルトン（kD）のタンパク質を作り出し、Ablと呼ばれる別のタンパク質のリン酸化に関与する部位を持っていると推定されています。
胎児脳での発現:
DCX遺伝子のmRNAは、胎児の脳組織でのみ発現していることが確認されており、約10キロベース（kb）の長い転写物が見つかっています。また、複数のスプライスバリアント（遺伝子が異なる形に変わること）も存在します。同じ年に、デ・ポルテスらの別の研究でも、DCX遺伝子が胎児の脳で特に発現していることが確認されました。
DCXタンパク質の機能:
このタンパク質は、神経細胞が発達中の脳で正しい位置に移動するために不可欠な役割を持っていると予測されました。さらに、シグナル伝達に関わる可能性が指摘されています。シグナル伝達とは、細胞が情報を伝達して機能を調整する過程です。
マウスモデルの研究:
同じ1998年には、マウスのDcx遺伝子もクローニングされ、ヒトのDCXタンパク質と非常に似た構造を持つことがわかりました。このタンパク質には、いくつかのリン酸化部位が含まれており、リン酸化は細胞内の様々な活動を調節する重要なプロセスです。
微小管結合:
2008年には、レジャーらが、DCXタンパク質の中に進化的に保存された2つの領域（N-DCとC-DC）が存在し、これらが微小管の結合に関与していることを指摘しました。微小管は、細胞の骨格を形成し、神経細胞の移動や形の変化を助ける重要な構造です。
DCX遺伝子は、胎児の脳の発達において神経細胞が正しい位置に移動するのを助ける役割を持つ重要な遺伝子です。この遺伝子の異常が、滑脳症などの神経発達障害に関連することが示されています。
遺伝子の構造
特に注目すべきは、この遺伝子のコーディング部分、つまり実際にタンパク質を作る部分が、全体のわずか16%しかない点です。さらに、1つのエクソン内には、非常に長い3′-UTR（翻訳後領域）が存在し、その長さは7.9 kbにもなります。3′-UTRは、タンパク質に翻訳されない領域ですが、遺伝子の発現や安定性に重要な役割を果たします。このように、DCX遺伝子は構造的に非常に特異で、長い非翻訳領域を持つことで、遺伝子の調節に何らかの影響を与えていると考えられます。
遺伝子の機能
Des Portesら（1998年）の研究では、in situハイブリダイゼーション法を用いて、妊娠21週目のヒト大脳皮質におけるDCX遺伝子の発現が観察されました。強いDCXの発現は、脳室帯（脳内の神経細胞が作られる場所）と皮質板で確認され、中間帯（神経細胞が移動する途中の領域）でも中程度の発現が見られました。特に中間帯では、DCXを発現する細胞が鎖状に並んでおり、これは移動中の神経細胞（ニューロン）であることを示唆しています。
2. DCXとLIS1の相互作用
Caspiら（2000年）の研究では、DCXとLIS1（別の神経細胞移動に関与する遺伝子）が協力して働くことが示されました。両者は神経細胞内で一緒に存在し、微小管と呼ばれる細胞骨格の重要な部分の形成を助けることが明らかになっています。この相互作用は、発達中の大脳皮質で神経細胞が正しく移動するために不可欠であると考えられています。
3. DCXの神経細胞への影響
Shmueliら（2001年）は、DCXの過剰発現が神経細胞の微小管を安定化させ、神経突起（神経細胞の長い枝）の伸長を抑制することを発見しました。これは、神経成長因子（NGF）が分化を誘導する際に見られる現象です。しかし、他の成分（例えば表皮成長因子やcAMP）による場合には、逆に神経突起が伸長しました。また、滑脳症患者で見られる特定の突然変異（S47R）がDCXに起こると、神経突起の伸長が完全に阻害されることも確認されました。このことから、微小管の安定化は神経突起の伸長に影響を与えるが、それだけが要因ではないと結論づけられました。
4. DCXのリン酸化
田中氏ら（2004年）の研究では、DCXがCDK5と呼ばれる酵素によってリン酸化されることが明らかになりました。リン酸化は、DCXの微小管への結合を弱め、神経細胞の移動に影響を与えることがわかりました。このプロセスは、神経細胞が適切に移動するために重要です。DCXのリン酸化が調整されることで、脳の発達中に微小管がどのように機能するかが決まるのです。
5. DCXと前立腺がんの関係
Mauffreyら（2019年）の研究では、前立腺がんにおいてDCXを発現する神経前駆細胞が腫瘍内に入り込み、新しいニューロン（神経細胞）を作り出すことが示されました。前立腺がんのマウスモデルでは、これらのDCX+細胞が腫瘍の成長や転移に関与していることが確認されています。さらに、DCX+細胞が腫瘍の成長を助ける役割を果たしているため、DCX+細胞の除去は腫瘍の初期段階を抑制する可能性があります。ヒトにおいても、DCX+細胞の密度が高いほど、前立腺がんの攻撃性や再発との関連性が強いことが示されています。
●結論
DCX遺伝子は、神経細胞の移動を調節する重要な役割を果たし、その過程で微小管の安定化やリン酸化が鍵となります。また、癌の進行や転移にも関与しており、特に前立腺がんにおけるDCX+神経前駆細胞の役割が注目されています。
分子遺伝学
皮質下層性異所性や滑脳症の患者において、DCX遺伝子のさまざまな変異が発見されています。これらの変異には、ミスセンス変異（アミノ酸が置換される変異）、ナンセンス変異（タンパク質が途中で短縮される変異）、スプライス部位変異（遺伝子の正しい翻訳が妨げられる変異）などが含まれます。これらの変異は、神経細胞の移動や脳の発達に影響を与え、疾患の原因となります。
2. 表現型の多様性とX不活性化
特に女性患者において、遺伝子の変異が存在するにもかかわらず、疾患の重症度には個人差が見られます。これは、X染色体の不活性化が関与している可能性が高いと考えられています。X染色体のどちらが不活性化されるかによって、神経細胞の移動に影響が出たり出なかったりするため、症状のばらつきが生じます。
3. ミスセンス変異と表現型の重症度
研究では、DCX遺伝子の特定のエクソン（遺伝子の一部）にミスセンス変異が生じると、軽度の脳奇形や滑脳症が発症することがわかっています。ただし、同じエクソンの変異でも、より重篤な症状が現れることがあり、変異がタンパク質に及ぼす影響が症状の重症度を決定していると考えられています。例えば、アミノ酸が特定の場所で変化すると、タンパク質の機能が残存し、正常な神経細胞移動が部分的に維持される場合があります。
4. DCXとLIS1の協力作用
DCXとLIS1の両遺伝子が神経細胞の移動に関与していることが知られており、それぞれの変異が神経細胞移動障害を引き起こします。これらの変異は、滑脳症や皮質下層性異所性の原因となることがわかっています。
5. 体細胞モザイクと再発リスク
ある研究では、体細胞モザイク型のDCX遺伝子変異が一部の患者に見られました。体細胞モザイクとは、ある細胞だけに変異が存在し、他の細胞には変異がない状態を指します。このため、母親が病気を発症していなくても、家族内での再発リスクが高くなることが示されています。
6. 新しい変異と遺伝子検査の重要性
研究では、多くの新しい変異がDCX遺伝子内で発見されています。これらの変異は、主に神経細胞の移動に必要なタンパク質であるダブルコルチンの機能に関わる領域に集中しています。特に、遺伝子検査においては、DCX遺伝子の変異だけでなく、欠失や重複の分析も重要であることが示されています。
7. DCXと癌の関係
また、DCX遺伝子が発現する神経前駆細胞が、前立腺がんの成長や転移に関与することが示されており、DCXの役割が神経発達以外にも広がっている可能性が示唆されています。
このように、DCX遺伝子の変異は、滑脳症や皮質下層性異所性などの神経発達障害に強く関連しており、X染色体の不活性化や体細胞モザイクなど、複雑な遺伝子メカニズムが病態に関与していることがわかっています。また、遺伝子検査は、これらの疾患の診断やリスク評価において非常に重要です。
遺伝子型と表現型の相関
松本らは、散発性の皮質下層性異所性患者26人中22人（85%）と、LISX/SCLHの家系に属する患者の中で、合計29のDCX遺伝子変異を特定しました。これらの変異には、19のミスセンス変異、4のナンセンス変異（タンパク質が途中で短縮される変異）、4の小規模欠失、1つの大規模欠失、そして1つのスプライス部位変異が含まれています。
特にミスセンス変異の多くは、進化的に保存されている2つのドメインに位置しており、これが重要な領域であることを示唆しています。ただし、ミスセンス変異のどれも、エクソン4にあるAblリン酸化部位や、エクソン8にあるセリン/プロリンに富む領域には影響を与えていません。また、エクソン4にある提案された微小管結合領域に影響を与えるミスセンス変異も多数見つかっています。
松本らの研究によると、エクソン4〜6に見られるナンセンス変異や欠失変異の頻度は、散発性症例（16/39）と家族性症例（0/17）で有意に異なっており（p ＜ 0.005）、家族性症例では散発性症例よりも軽度の表現型を示すことが示唆されています。これにより、患者の頭部MRIスキャンに基づく表現型と遺伝子型の相関が裏付けられました。さらに、X染色体の不活性化は、SBHの表現型にはそれほど大きく関与していない可能性があることが示されました。
2. Katoら（2001年）の研究
Katoらは、2人の無関係な男性患者でDCX遺伝子に新たなヘテロ接合性の変異を発見しました。両親にはこの変異が見られなかったため、これらは新生児期に生じた新生突然変異であると考えられています。毛根分析により、患者の体細胞にモザイク現象が確認され、突然変異は接合後初期の細胞分裂時に生じた可能性が高いとされました。モザイクの割合は不明ですが、遺伝子変異の割合が増えるとともに、表現型の重症度も増す可能性が示唆されました。
3. Poolosら（2002年）の研究
Poolosらは、完全な皮質下層性異所性を持つ2人の男性患者について報告しています。両者は、軽度の精神発達障害とてんかん発作を患っていました。これらの患者では、体細胞モザイクによるDCX遺伝子変異が原因とされ、男性におけるモザイク現象は女性におけるX染色体不活性化と同様の効果を持ち、軽度の表現型を説明していると考えられました。
まとめ
これらの研究は、DCX遺伝子の変異がSBHやLISXに強く関連しており、ミスセンス変異やナンセンス変異、欠失変異などが神経細胞の移動に影響を与えることを示しています。また、体細胞モザイクやX染色体の不活性化が、特に男性患者における症状の重症度に影響を与える可能性があることが分かっています。
動物モデル
Gleesonらは、マウスにおいて、Dcxが発達期の中枢神経系（脳や脊髄）および末梢神経系で移動中のニューロンに発現していることを示しました。Dcxタンパク質は微小管と結びつき、これが神経細胞の移動に重要な役割を果たしています。また、Dcxは微小管の組織化と安定化を制御し、神経細胞が正しい位置に移動できるように働いていると結論づけました。
2. Baiら（2003年）の研究
Baiらは、ラットにおいてRNA干渉（RNAi）を使ってDcxの発現を低下させるモデルを作成し、**皮質下バンド異所性（SBH）**の発生を確認しました。Dcxの発現が低下したニューロンは正常な移動ができず、脳の不適切な層に移動したり、移動を途中で停止したりしました。この結果から、Dcxはニューロンが外部からの移動シグナルに応答する際に、細胞骨格を適切に組織化するために重要であることが示唆されました。
3. Manentら（2009年）の研究
Manentらは、ラットのSBHモデルで、出生後にDcxを再発現させると、誤った位置にいるニューロンが再び移動を始め、脳の異常構造が改善されることを発見しました。再発現のタイミングによって効果は異なり、出生直後の再発現では顕著な改善が見られましたが、遅いタイミング（生後10日目）では部分的な改善にとどまりました。また、この介入によりてんかん発作のリスクも低減されました。この研究は、神経細胞移動の障害が発達後でも回復可能であることを示しています。
4. Kerjanら（2009年）の研究
Kerjanらは、DcxとDclk2の両方を欠損させたマウス（ダブルノックアウトマウス）で、深刻な発作や生存率の低下が見られることを報告しました。これらのマウスでは、海馬における神経層の構造異常や、GABA抑制の低下が確認され、発作が生じやすい状態になっていました。DcxとDclk2は海馬で共発現しており、両者の機能が重複していることが示唆されました。このマウスモデルは、人間のX連鎖滑脳症と類似しており、病気の理解に役立つとされています。
結論
これらの研究は、Dcx遺伝子が神経細胞の移動や微小管の安定化において非常に重要な役割を果たしていることを示しています。また、Dcxの欠損や異常が、皮質下バンド異所性やてんかん発作などの神経発達障害を引き起こすことが分かっています。興味深いことに、Dcxの発現を再び活性化することで、これらの障害が部分的に改善される可能性があることが示されており、今後の治療法の開発につながる重要な発見といえます。
アレリックバリアント
皮質下層異所症、X連鎖、
DCX、ASP62ASN
X連鎖性皮質下層異所性を有する母親と滑脳症の息子（300067）について、デ・ポルテスら（1998）は、DCX遺伝子における599G-A変異を特定し、asp62からasn（D62N）への置換が起こっていることを明らかにしました。
0.0002 X連鎖滑脳症、1
X連鎖皮質下層異所症、以下を含む
DCX、ARG192TRP
X連鎖滑脳症または皮質下層異所症（300067）の家族に属する患者において、デ・ポルテスら（1998年）はDCX遺伝子における989C-Tトランジションを特定し、その結果、アルギニン192がトリプトファン（R192W）に置換しました。Gleeson ら (1998) は、この疾患を持つ別の家族において、同じ突然変異を独自に発見しました。この置換は、CG 変異が起こりやすい2塩基対で起こりました。 .
0003 X 連鎖性滑脳症、1
X 連鎖性皮質下層異所症、以下を含む
DCX、TYR125HIS
LISX/SCLH（300067）の家族の患児において、des Portes ら（1998）はDCX遺伝子における788T-Cトランジションを同定し、tyr125がhis（Y125H）に置換されていることが分かりました。
0.0004 皮質下層異所性
DCX、IVS4、G-A、+1
皮質下層異所性のある女児（300067）において、des Portes ら（1998）は、DCX 遺伝子のイントロン 4 の最初のヌクレオチドにおける G-to-A 変異を同定し、エクソン 4 のスキップとフレームシフトが起こっていることを明らかにしました。皮質下層異所性に加えて、脳のMRIでは、無脳回および厚脳回の拡大と、脳梁の完全欠如が認められました。
0.0005 X連鎖性滑脳症、1
皮質下層異所性、X連鎖、
DCX、ARG59LEU
LISX/SCLH（300067）の家族の患者において、グリーソンら（1998年）はDCX遺伝子におけるC-to-Aトランスバージョンを発見し、その結果、arg59-to-leu（R59L）置換が生じました。
0.0006 X連鎖性滑脳症、1
X連鎖性皮質下層異所症、以下を含む
DCX、THR203ARG
LISX/SCLH（300067）の家族の患者において、グリーソンら（1998）はDCX遺伝子におけるC-to-Gトランスバージョンを特定し、その結果thr203-to-arg（T203R）置換が生じました。 .
0007 X連鎖性滑脳症、1
X連鎖性皮質下層異所症、X連鎖性、
DCX、SER47ARG
LISX/SCLH（300067）の家族の患者において、Gleesonら（1998）はDCX遺伝子におけるA-to-Cトランスバージョンを特定し、その結果、セリン-アルギニン（S47R）置換が生じました。
0.0008 皮質下層異所性、X染色体連鎖
DCX、2-BP INS、36AG
皮質下層異所性のある女性（300067参照）において、グリーソンら（1998）はDCX遺伝子に2bpの挿入（36insAG）を発見し、アミノ酸24でタンパク質が欠失していることが分かりました。 .
0009 皮質下層異所性、X連鎖
DCX、2-BP欠失、684CT
SCLHの女性（300067参照）において、Gleesonら（1998）はDCX遺伝子に2bpの欠失（684delCT）を発見し、その結果、アミノ酸240でタンパク質の短縮が起こることが分かりました。
0010 X連鎖性皮質下層異所症
DCX、2-BP欠失、691CT
SCLHの女性（300067参照）において、グリーソン（Gleeson）らは（1998年）、DCX遺伝子における新規2塩基対欠失（691delCT）を発見し、その結果、アミノ酸240でタンパク質が短縮されることが分かりました。
0.0011 皮質下層異所性、X染色体連鎖
DCX、ARG78HIS
男性患者11人のグループのうち、皮質下層異所性（300067参照）が8人、前頭厚脳回（PCH）と後部皮質下層異所性の組み合わせが3人であった。ピルツら（1 999）は、PCH/SBHの混合型を持つ男児を特定しました。この男児は、DCX遺伝子のエクソン4に新規変異233G-Aトランジションがあり、アルギニン78がヒスチジンに置換（R78H）していました。
0.0012 皮質下層異所性、X染色体連鎖
DCX、ARG89GLY
皮質下帯状異所性（300067参照）の軽症の男児とその軽症の母親において、Pilzら（1999年）はDCX遺伝子のエクソン4における264C-Gトランスバージョンを同定し、その結果、アルギニン89がグリシンに置換（R89G）しました。
0.0013 X連鎖性滑脳症、1型
X連鎖性皮質下層異所症、以下を含む
DCX、ARG196HIS
LISX/SCLH（300067）の家族の患者において、Demelas ら（2001）はDCX遺伝子のエクソン5に587G-A変異を特定し、アルギニン196がヒスチジン（R196H）に置換されることが分かりました。3人の兄弟は、小頭症、軽度から中程度の発達遅延、てんかん発作、その他の神経学的異常を示し、MRIでは典型的な滑脳症が認められました。母親と祖母は変異のキャリアであることが判明し、母親は正常な表現型を示し、MRIも正常でした。モザイク現象と非対称X不活化を除外した後、Demelasら（2001年）は、母親はDCX変異の非浸透性のまれなケースであると結論づけました。
0.0014 X連鎖滑脳症、1
X連鎖性皮質下層異所症、X連鎖性、
DCX、ALA71SER
LISX/SCLHの典型的な症状を示す家族の患者（300067）において、Aignerらは（2003年）、DCX遺伝子におけるALA71TO-SER（A71S）変異を特定しました。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
