DBT

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(更新日：2024/03/16)

承認済シンボル：DBT
遺伝子名：dihydrolipoamide branched chain transacylase E2
参照：
HGNC: 2698
AllianceGenome　: HGNC : 2698
NCBI：1629
Ensembl :ENSG00000137992
UCSC : uc001dta.4
遺伝子OMIM番号248610
●遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
●遺伝子のグループ：
●遺伝子座: 1p21.2
●ゲノム座標：(GRCh38): 1:100,186,919-100,249,834

遺伝子の別名

BCATE2
dihydrolipoamide branched chain transacylase (E2 component of branched chain keto acid dehydrogenase complex; maple syrup urine disease)
E2 component of branched chain keto acid dehydrogenase complex
MSUD2
ODB2_HUMAN

遺伝子の概要

DBT遺伝子は、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ（BCKD）の一部を構成する指示を出す遺伝子です。DBT遺伝子から生成されるタンパク質は、E2コンポーネントと呼ばれる、この酵素複合体の重要な部分を形成します。

BCKD酵素複合体は、ロイシン、イソロイシン、バリンという3種類のアミノ酸の正常な分解過程を担っています。これらのアミノ酸は、特に牛乳、肉、卵などのタンパク質を豊富に含む食品から摂取される重要な栄養素です。BCKD酵素複合体が活動する場所はミトコンドリアで、これは細胞内のエネルギー産生の中心となる特殊な構造です。この酵素複合体によるアミノ酸の分解から、最終的にはエネルギーとして利用可能な分子が生成されます。

このプロセスは、私たちの体が食事から得たアミノ酸を効率良くエネルギーに変換し、細胞の正常な機能を維持するために不可欠です。

分岐鎖アミノ酸（BCAA）であるイソロイシン、ロイシン、バリンの代謝過程における重要なステップは、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体（BCKD複合体）によって触媒されます。この複合体は、ミトコンドリア内で活動する酵素群であり、3つの主要な触媒成分から構成されています。これらは、ヘテロ4量体（α2、β2）を形成する分岐鎖α-ケト酸デカルボキシラーゼ（E1-αおよびE1-β）、ホモ24量体を形成するジヒドロリポイルトランスアシラーゼ（E2）、そしてホモ2量体を形成するジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ（E3）です。この反応は不可逆的であり、BCAAの酸化における初期段階を形成します。

BCKD複合体は、その活動によりBCAAの効率的なエネルギーへの変換を促進します。このプロセスは、BCAAの過剰な蓄積を防ぎ、エネルギー生産に必要な中間体を提供することで、代謝のバランスを維持する役割を担っています。

また、この複合体はキナーゼとホスホリラーゼという2つの制御酵素によって細かく調節されています。これにより、細胞のエネルギー状態や代謝の要求に応じて、BCKD複合体の活性が適切に制御されます。

DBT遺伝子は、この酵素複合体の中で、E2コンポーネント、すなわちジヒドロリポイルトランスアシラーゼをコードしています。E2コンポーネントは、複合体の中心的な役割を果たし、BCAAの異化過程における重要な反応の一つであるアシル基の転移反応を担います。DBT遺伝子によってコードされるタンパク質の正確な機能と活性は、BCAAの代謝において極めて重要であり、その異常は代謝性疾患の原因となる可能性があります。

遺伝子と関係のある疾患

Maple syrup urine disease, type II メープルシロップ尿症II型　620699 3　

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遺伝子の発現とクローニング

LitwerとDanner（1985年）、Hummelら（1988年）、Lauら（1988年）により、DBT遺伝子の部分的なが報告されました。これらの研究による推定タンパク質構造の解析では、ピルビン酸およびα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体に含まれるアシルトランスフェラーゼタンパク質との類似性が明らかになりました（Hummelら、1988年）。

Dannerら（1989年）は、E2のカルボキシル末端をコードするcDNAを分離し、全長の前駆体分子をコードするcDNAから、分子量57kD、477アミノ酸からなるタンパク質を作製しました。マウスの肝臓ミトコンドリアは、このタンパク質を取り込み、52kDのタンパク質へと加工しました。信国ら（1989年）は、胎盤由来のcDNAライブラリーからヒトのE2前駆体cDNAクローンを単離しました。彼らが発見したのは、推定される成熟したヒトタンパク質は421アミノ酸を含み、分子量は約46kDであるということでした。この推定されたタンパク質は、56アミノ酸のシグナルペプチド、リポイル結合ドメイン、E3結合ドメイン、そしてそれらをつなぐ柔軟なヒンジ領域から構成されるインナーコアドメインを有しています（Lauら、1992年も参照）。

遺伝子の構造

Lauらによる1992年の研究では、DBT遺伝子が11個のから成る構造を持つことが明らかにされました。

この文では、DBT遺伝子の遺伝子構造について説明しており、この遺伝子が11個のエクソンを含んでいることを指摘しています。エクソンとは、遺伝子の中で実際にタンパク質の合成に必要な情報をコードする領域のことを指します。遺伝子の構造を理解することは、その遺伝子がどのように機能し、病気にどう関連しているかを理解する上で重要です。

マッピング

ハイブリッドを用いた研究により、Herringら(1991)とLauら(1991)は、E2遺伝子を1番に位置づけました。さらに詳細な分析により、この遺伝子が1番染色体の短腕、具体的には1pter-p21領域に位置することが示されました。一方で、Zneimerら(1991)の研究では、in situを用いて、E2遺伝子が1p31に局在することが示唆されています。

また、Chuangら(1991)による研究では、E2偽遺伝子についての特徴が明らかにされ、in situハイブリダイゼーションを用いて3q24にマッピングされました。これらの研究により、E2遺伝子およびその偽遺伝子の染色体上の正確な位置が特定され、遺伝学的研究における重要な情報を提供しています。

遺伝子の機能

Merseyらの研究（2005年）は、 MIRN29B1がHEK293細胞内のDBT に結合し、そのを阻害することを示しました。これは、哺乳類でマイクロがアミノ酸の異化代謝経路を調節する機能を持つことを初めて示した研究であり、異なる組織や栄養状態に応じて変化するBCKD複合体の量の違いを説明するものです。

一方、ミトコンドリアヌクレオイドは、平均して5〜7個のミトコンドリアDNA（mtDNA）ゲノムと、mtDNAの複製、転写などの関連プロセスに関わるタンパク質を含む大きな複合体です。Bogenhagenら（2008年）の研究では、DBTがネイティブな精製されたHeLa細胞ヌクレオイドに関連していることが示されました。彼らはホルムアルデヒド架橋法を用いて、DBTがmtDNAに共役し、ヌクレオイドのコアタンパク質の一つであることを発見しました。

これらの研究は、細胞内の遺伝子表現調節におけるマイクロRNAの重要性と、ミトコンドリアDNAの複製や転写におけるタンパク質の役割を明らかにしています。特に、DBTタンパク質がミトコンドリアヌクレオイドに関連していることは、ミトコンドリアの機能と遺伝情報の管理における新たな理解を示しています。

分子遺伝学

の研究では、メープルシロップ尿症（MSUD2; 620699）の様々なケースにおいて、DBT遺伝子の異なる変異が同定されています。

Herringら(1991)は、古典的メープルシロップ尿症のある症例でDBT遺伝子に124bpの欠失を発見しました。

Fisherら(1991)は、チアミン応答性MSUD2患者の細胞株でDBT遺伝子の異なる2つの突然変異（248610.0002および248610.0003）を持つ複合ヘテロ接合体を同定しました。

また、Tsurutaら(1998)は、中間型のメープルシロップ尿症を持つ数人の日本人患者から、DBT遺伝子の変異（248610.0005から248610.0008）に基づくホモ接合体または複合ヘテロ接合体を発見しました。

PatelとHarris(1995)は、DBT遺伝子で見つかった4つの置換変異、4つの小さな欠失、および1つの小さな挿入の位置を示す図を提供しました。

Chuangら(1997)は、E2遺伝子（DBT遺伝子とは別）において古典的および中等度/チアミン応答性MSUD2を引き起こす5つの新しい突然変異を報告しました。これらの変異には、スプライス部位の変更や新しいスプライス部位の利用を伴う内部イントロンセグメントの欠失が含まれていました。

Leboら(2000)は、DBT遺伝子の10-bp欠失がホモ接合体である小児のMSUD2を研究し、この変異が母親からのde novo突然変異により生じ、非分裂を経て2つの変異型DBT対立遺伝子を持つ卵子が形成されたことを明らかにしました。

これらの研究は、メープルシロップ尿症におけるDBT遺伝子の多様な変異と、それに伴う遺伝的機構の複雑さを示しています。特に、チアミン応答性の形態では、正常なE1成分が重要であることが強調されています。

アレリックバリアント

アレリック・バリアント（12例）：ClinVar はこちら

.0001 II型メープルシロップ尿症
欠失、124bp欠失
新生児スクリーニングで同定された古典的なメープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）の症例において、Herringら（1991）はDBT遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を同定した。父親から受け継いだアレリックの1つは、コード領域から124ヌクレオチドが欠失した転写物を産生し、母親から受け継いだ非発現のアレリックは、正常量の50％のE2 mRNAを含む細胞を産生した。表現型的に正常な兄弟姉妹は、母親の非発現対立遺伝子と父親の正常対立遺伝子を受け継いでおり、遺伝学的に母親と類似していた。

.0002 II型メープルシロップ尿症
DBT, PHE215CYS
チアミン応答性メープルシロップ尿症II型(MSUD2; 620699)患者の細胞株において、Fisherら(1991)はDBT遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合性を同定した：phe215からcys(F215C)への置換をもたらすT-G変化と、明らかにスプライシング異常から生じたと思われる17bpの挿入(248610.0003)。

.0003 II型メープルシロップ尿症
DBT、17-BP INS
Chuangら（1991）によるチアミン応答性メープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）患者の細胞株で複合ヘテロ接合状態で見つかったDBT遺伝子の17-bp挿入については、248610.0002を参照。

.0004 II型メープルシロップ尿症
DBT、78-BP欠失
古典的なメープルシロップ尿症II型(MSUD2; 620699)の患者において、Mitsubuchiら(1991)はE2遺伝子の78-bp欠失のホモ接合性を同定した。血縁関係にある両親と罹患していない姉妹はこの欠失に対してヘテロ接合体であった。ゲノムDNAの分析から、mRNAの78bpの欠失はイントロン5-プライムスプライスドナー部位の1塩基の欠失によるエキソンスキッピングが原因であることが示された。その結果、内側のE2コアドメインの一部が欠失した。著者らは、この領域がピルビン酸デヒドロゲナーゼおよびα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼのE2サブユニットの対応する領域と非常に相同性が高いことを指摘した。この結果は、E2コアドメインの生物学的重要性を示している。

.0005 II型メープルシロップ尿症
dbt、126-bp ins
メープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）の中間型の日本人患者において、鶴田ら（1998）はイントロン8における1塩基置換のホモ接合性を同定し、新しい5プライムスプライスサイトを作り、mRNAのエクソン8と9の間に126塩基対の挿入を引き起こした。予測されたmRNAは、カルボキシル末端に4個の新規アミノ酸を含む282個のアミノ酸を持つ切断型タンパク質をコードしていた。

.0006 II型メープルシロップ尿症
DBT, TER422LEU
メープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）の中間型の日本人患者において、鶴田ら（1998）はDBT遺伝子のエクソン11に1463G-Tのホモ接合性を同定し、その結果、ter422からleu（X422L）への置換が生じた。この変異はE2タンパク質のカルボキシル末端に7アミノ酸を付加すると予測された。血縁関係にある両親はこの変異をヘテロ接合で有していた。

.0007 II型メープルシロップ尿症
DBT, ILE37MET
メープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）の中間型の日本人患者において、鶴田ら（1998）は、DBT遺伝子のエクソン4におけるヌクレオチド309の309C-G転移と、エクソン9における1165G-A転移の複合ヘテロ接合性を報告し、それぞれile37-to-met（I37M）置換とgly323-to-ser（G323S）置換をもたらした（248610.0008）。

.0008 II型メープルシロップ尿症
DBT, GLY323SER
鶴田ら(1998)によるメープルシロップ尿症II型(MSUD2; 620699)の中間型患者にみられたDBT遺伝子のgly323-to-ser(G323S)変異については、248610.0007を参照。

.0009 II型メープルシロップ尿症
欠失、2-bp欠失、88at
古典的なメープルシロップ尿症II型(MSUD2; 620699)の数名の患者において、Fisherら(1993)はDBT遺伝子のエクソン2に2bp(AT)の欠失を同定し、ミトコンドリア標的前塩基配列の残基-26の下流にフレームシフトを引き起こした。この変異はホモ接合体および複合ヘテロ接合体の状態で生じた。

.0010 II型メープルシロップ尿症
欠失、4.7kb欠失
血縁関係のない2人の古典的なメープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）の小児において、Chiら（2003）はDBT遺伝子にホモ接合性の4.7kbの欠失を同定した。この欠失は、イントロン10の3-プライム半分、末端エクソン11の全コード領域、E2遺伝子の3-プライムUTRの5-プライム部分を含んでいた。さらなる解析の結果、この欠失はイントロン10にあるlong interspersed nuclear element-1（LINE-1）と3-prime UTRのAlu配列のまれな非相同組換えによって生じたことが示された。血縁関係のない3番目の患者は、4.7kbの欠失と2bpの欠失の複合ヘテロ接合体であった（248610.0009）。3人とも台湾の原住民パイワン族であった。6つの対立遺伝子のうち5つに4.7-kb欠失が認められたことから、この集団における創始者効果が示唆された。保因頻度はパイワン族101人に1人であった。

.0011 II型メープルシロップ尿症
DBT, HIS391ARG
Chuangら（2004）は、アラブ系の血縁関係にある両親から生まれたチアミン応答性メープルシロップ尿症II型（MSUD2; 620699）の2人の兄弟姉妹において、DBT遺伝子のホモ接合性のA-to-G転移を同定し、その結果、his391-to-arg（H391R）置換が生じた。完全長の変異タンパク質が発現され、E1（608468参照）活性は増加したが、E2を介するアシルトランスフェラーゼ活性は障害された。両患者とも新生児脳症を呈したが、チアミンの補充と制限食により完全に消失した。

.0012 II型メープルシロップ尿症
DBT, SER133TER
Chuangら(2004)は、イスラエルのDruze血統に属する古典的なメープルシロップ尿症II型(MSUD2; 620699)の2人の患者において、DBT遺伝子のホモ接合性のCからGへの転座を同定し、その結果、SER133からTER(S133X)への置換が生じた。両患者とも、軽度から中等度の発達遅滞と白質ジストロフィーを伴う波乱の新生児期経過を示し、脳MRIで検出された。