DARS2

aspartate tRNA ligase 2, mitochondrial
aspartyl-tRNA synthetase, mitochondrial
aspartyl-tRNA synthetase, mitochondrial precursor
ASPRS
FLJ10514
LBSL
MT-ASPRS

DARS2遺伝子はミトコンドリア内でアスパラギン酸を特定の転移RNA（tRNA）に結合させる役割を持つアスパルチルtRNA合成酵素をコードしています。この酵素は、ミトコンドリアでのタンパク質合成において中心的な役割を果たします。ミトコンドリアは細胞内のエネルギーを産生するための重要な構造体であり、その機能は細胞の生存と正常な活動に不可欠です。

タンパク質合成の過程では、アミノ酸がtRNAによってリボソームへ運ばれ、そこで特定の順序に従って連結されて新たなタンパク質が作られます。アミノアシルtRNA合成酵素のファミリーは、このプロセスにおいて、適切なアミノ酸をそれに対応するtRNAに結合させることで、正確なタンパク質が合成されることを保証します。DARS2によってコードされるアスパルチルtRNA合成酵素は、特にアスパラギン酸をその対応するtRNAに結合させることに特化しています。

この遺伝子や酵素の機能障害は、ミトコンドリアにおけるタンパク質合成に影響を及ぼし、細胞のエネルギー代謝に重大な影響を与える可能性があります。特に、ミトコンドリアで合成されるタンパク質は、エネルギー産生に直接関与するものが多いため、DARS2遺伝子の変異は神経系の疾患や代謝障害など、多様な臨床的症状を引き起こす可能性があります。これらの疾患は、ミトコンドリア疾患と呼ばれ、適切な診断と管理が求められます。

Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation　脳幹および脊髄障害と乳酸上昇を伴う白質脳症 　611105 AR　3　

Bonnefondら（2005）による研究は、tRNA合成酵素のデータベースを活用して、ミトコンドリアのアスパラギン酸tRNA合成酵素であるDARS2（MT-ASPRSとも呼ばれる）を同定し、その構造と機能に関する貴重な情報を提供しました。彼らが同定したDARS2遺伝子は、645アミノ酸からなる予測タンパク質をコードしており、このタンパク質はミトコンドリアに特有の47アミノ酸の標的シグナル配列を持ちます。このシグナル配列によって、合成されたタンパク質はミトコンドリア内に運ばれ、そこで47アミノ酸のシグナル配列が切り取られ、最終的に598アミノ酸の成熟したタンパク質が生成されます。

この成熟したDARS2タンパク質は、ATP結合、tRNA結合、およびアスパラギン酸の認識に関与するいくつかの保存された残基を含んでいます。これらの残基は、アミノ酸を正しいtRNAに結合させる過程において、特定の役割を果たします。さらに、DARS2にはアミノアシルtRNA合成酵素に特徴的な触媒部位モチーフも含まれており、このモチーフは酵素の活性化と機能の中心的な部分を形成しています。

DARS2の同定と特性評価は、ミトコンドリアにおけるタンパク質合成プロセスの理解を深め、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の分子的基盤の解明に貢献する可能性があります。ミトコンドリアは細胞のエネルギー産生に不可欠な役割を果たしており、その機能不全は多くの代謝疾患や神経変性疾患の原因となります。したがって、DARS2のようなミトコンドリア特有の酵素の詳細な研究は、これらの疾患に対する新たな治療戦略の開発に繋がる可能性があります。

Bonnefond et al.（2005年）による研究は、DARS2遺伝子の構造に関する重要な情報を提供します。DARS2遺伝子は、細胞のミトコンドリア内でアミノアシルtRNAシンテターゼの一種であるアスパラギン酸tRNAシンテターゼをコードしており、タンパク質合成の過程において重要な役割を果たします。この遺伝子が17のエクソンを含み、全長が32.5キロベース（kb）に及ぶという事実は、その複雑性と細胞機能におけるその重要性を反映しています。

エクソンは、遺伝子のコーディング領域であり、タンパク質の合成に直接関与する情報を含んでいます。一方、エクソンとエクソンの間に位置するイントロン（非コーディング領域）は、遺伝子発現の調節やタンパク質の多様性を高めるスプライシングの過程において重要な役割を果たします。DARS2遺伝子のこのような構造は、遺伝子がタンパク質の正確な合成にどのように貢献しているか、そして細胞のエネルギー産生と代謝において中心的な役割を担っているミトコンドリアの機能にどのように影響しているかを理解するための出発点となります。

DARS2遺伝子の変異は、特にミトコンドリアの機能障害に関連する神経変性疾患に関連しています。このため、DARS2遺伝子の構造と機能の詳細な解析は、これらの疾患の病態生理の理解や将来的な治療法の開発に役立つ可能性があります。Bonnefond et al.の研究は、遺伝子構造の解明が遺伝学的疾患の研究においていかに基盤となるかを示しています。

Stumpfによる2022年の研究では、DARS2遺伝子が染色体1q25.1に位置していることが明らかにされました。この位置決めは、DARS2配列（GenBank BC045173）とヒトのゲノム配列（GRCh38）とのアラインメント、つまり二つの配列の比較と整列を基に行われました。DARS2遺伝子は、アシルtRNA合成酵素に関連する遺伝子であり、ミトコンドリアでのタンパク質合成に重要な役割を果たしています。

染色体マッピングは、特定の遺伝子がゲノム内のどこに位置するかを特定する過程です。これにより、遺伝子の物理的な位置が明らかになり、その遺伝子が関与する可能性のある遺伝的疾患や、その遺伝子の機能的研究に役立ちます。DARS2遺伝子の染色体上の正確な位置を知ることで、この遺伝子の変異が引き起こす可能性のある疾患、例えばミトコンドリア関連の神経変性疾患などの研究において、重要な情報が得られます。

DARS2遺伝子は、アスパラギン酸を対応するtRNA（アスパラギン酸-tRNA(Asn)）に結合させる反応を触媒するアミノアシルtRNA合成酵素の一つです。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリア内でのアスパラギニルtRNAのアミノアシル化、すなわちアスパラギン酸のアミノアシルtRNAへの結合を促進し、これによってタンパク質合成の過程が進行します。DARS2遺伝子はミトコンドリアマトリックス、ミトコンドリア膜、および核形質に存在し、ミトコンドリア内のタンパク質合成における重要な役割を果たします。

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、クラスIIアミノアシルtRNA合成酵素ファミリーに属しており、アスパルチルtRNAを特異的にアミノアシル化するミトコンドリア酵素です。DARS2遺伝子の変異は、脳幹および脊髄の病変を特徴とする白質脳症、そして乳酸上昇（LBSL）と関連しています。LBSLは、神経系に影響を及ぼす進行性の疾患であり、運動障害、調整障害、知的障害などの様々な神経学的症状を引き起こすことがあります。

DARS2遺伝子の変異がLBSLの発症にどのように関与しているかは完全には解明されていませんが、ミトコンドリアの機能障害が重要な役割を果たしていると考えられています。ミトコンドリアは細胞のエネルギー産生に不可欠であり、その機能障害は細胞の代謝に影響を及ぼし、結果的に病態を引き起こす可能性があります。DARS2遺伝子に関連する疾患の理解を深めるためには、さらなる研究が必要です。

脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症（LBSL）は、特徴的な磁気共鳴画像（MRI）とスペクトロスコピーで観察される異常に基づいて、van der Knaapらによって2003年に定義されました。この疾患は、緩徐に進行する小脳失調、痙縮、後柱機能障害、そして時に軽度の認知障害や機能低下を伴います。

Scheperらの2007年の研究では、LBSLに関与する遺伝子として1番染色体上に位置するDARS2遺伝子が特定されました。この遺伝子は、ミトコンドリアのアミノアシルtRNA合成酵素をコードしており、調査された30家系の罹患者全員でDARS2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異が同定されました。変異したタンパク質の酵素活性は低下していましたが、罹患者由来の細胞のミトコンドリア複合体の活性は正常であることが示されました。

研究により、DARS2遺伝子の特定の変異がLBSLの原因であることが確認されました。Isohanniらの2010年の研究では、LBSL患者8人全員がDARS2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を有しており、DARS2変異のホモ接合体がヒトにおいて致死的である可能性を示唆しました。Miyakeらによる2011年の報告では、DARS2遺伝子のホモ接合体変異によって重症型のLBSLを発症した日本人兄妹の事例が紹介されました。これは、DARS2遺伝子のホモ接合性の変異が以前に報告されていなかったことを示しています。

Synofzikらによる2011年の研究では、軽症のLBSLを有するドイツ人女性において、DARS遺伝子のホモ接合ミスセンス変異が同定されました。これは、罹患していない両親がヘテロ接合体であった事例です。

Van Bergeらの2014年の研究では、LBSL患者120人におけるDARS2遺伝子の変異を検討し、60の変異が同定されました。ほとんどの患者で複合ヘテロ接合体変異が見られ、一部にはホモ接合体変異が存在しました。特に、イントロン2のポリピリミジントラクトの変異が多くの患者で同定され、これらの変異は複合ヘテロ接合体でのみ観察されました。この研究はまた、LBSL患者の細胞でのアスパルチルシンセターゼ活性の測定を行い、対照群と比較して有意な活性低下が示されました。

これらの研究成果は、LBSLがミトコンドリアのアミノアシルtRNA合成酵素の遺伝子変異によって引き起こされる疾患であること、およびこの疾患の遺伝的多様性を示しています。

除外研究

Isohanniら（2010年）の研究は、多発性硬化症（MS）患者321人におけるDARS2遺伝子の変異との関連について調査しましたが、MSとDARS2遺伝子の変異との間に関連性を見いだすことはできませんでした。DARS2遺伝子は、ミトコンドリアでのアミノアシルtRNA合成酵素の一つをコードする遺伝子であり、特定の神経代謝疾患、特にLeigh症候群の亜型であるLeukoencephalopathy with Brainstem and Spinal cord involvement and Lactate elevation（LBSL）と関連があることが知られています。

この結果は、MSの発症においてDARS2遺伝子の変異が直接的な役割を果たさない可能性を示唆しています。MSは、中枢神経系の炎症、脱髄、および神経損傷を特徴とする自己免疫性の疾患であり、その病因は遺伝的素因と環境因子との複雑な相互作用によると考えられています。Isohanniらの研究は、MSの病因解明に向けた遺伝学的研究の一環として、特定の遺伝子変異と疾患の関連性を検討する重要性を示していますが、このケースではDARS2遺伝子とMSとの直接的な関連は確認されませんでした。このような「除外研究」は、特定の疾患の遺伝的背景を理解する過程で重要な役割を果たし、研究者が関連性のある遺伝子や経路に焦点を当てるのに役立ちます。

Rumyantsevaら（2020）による研究では、プルキンエ細胞（PC）特異的にDars2遺伝子をノックアウトしたマウスモデルが作成され、これらの動物が15週齢頃に運動障害を示すことが観察されました。また、この時点でマウスのプルキンエ細胞の数は50％減少していました。このノックアウトマウスのプルキンエ細胞では、複合体IV（チトクロームCオキシダーゼ）の活性減少と複合体II（コハク酸デヒドロゲナーゼ）の活性増加が見られ、これはミトコンドリア呼吸鎖機能不全を示す強い指標です。さらに、プルキンエ細胞の喪失は、神経炎症を示す活性化ミクログリアと肥大化したバーグマングリアの増加と関連していました。この研究は、Dars2遺伝子のノックアウトがミトコンドリア機能不全と神経炎症を引き起こし、それが運動障害につながる機序を示唆しています。

アレリック・バリアント（13例）：Clinvarはこちら

.0001 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, 2-BP DEL/1-BP INS
Scheperら(2007)によって研究された、脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)を持つ28人の無関係な患者のほぼ全員が、228-20_-21delTTinsCと命名された、エクソン3のすぐ上流のTとCの残基の伸張を含む突然変異の複合ヘテロ接合体であった。この変異はフレームシフトと早期終結（Arg76SerfsTer5）を引き起こすと予測された。このインデル変異には様々な変異が組み合わされていた： L626V（610956.0002）はオランダからのオリジナル患者の1人に、R263X（610956.0003）はベルギーからの患者に、R263Q（610956.0004）はドイツ人とカザフスタン人の兄弟姉妹に、C152F（610956. 0005）、スプライス部位変異492+2T-CによるM134_K165del（610956.0006）、ポルトガルの患者ではS45G（610956.0007）、オランダとノルウェーの患者ではR179H（610956.0008）であった。

Isohanniら(2010)は、この変異の頻度はフィンランドの対照者では95人に1人であると決定している。

.0002 脳幹および脊髄の病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, LEU626VAL
Scheperら(2007)による脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)の患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったDARS2遺伝子のleu626-to-val(L626V)変異については、610956.0001を参照。

L626V置換はDARS2遺伝子のエクソン3における1875C-G転位に起因する。

.0003 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, ARG263TER
DARS2遺伝子のarg263-to-ter(R263X)変異については、Scheperら(2007)による脳幹・脊髄病変および乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)の患者において複合ヘテロ接合状態で発見されており、610956.0001を参照。

R263X置換はエクソン9の787C-T転移に起因する。

.0004 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, ARG263GLN
DARS2遺伝子のarg263-gln(R263Q)変異については、Scheperら(2007)による脳幹・脊髄病変および乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)の兄弟姉妹に複合ヘテロ接合状態で発見されており、610956.0001を参照。

R263Q置換はエクソン9の788G-A転移に起因する。

.0005 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, CYS152PHE
DARS2遺伝子のcys152-to-phe(C152F)変異については、Scheperら(2007)による脳幹・脊髄病変および乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されており、610956.0001を参照。

C152F置換はエクソン5の455G-T転位に起因する。

.0006 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2、IVS5DS、T-C、+2
Scheperら(2007)による、脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたDARS2遺伝子のスプライス部位変異(492+2T-C)については、610956.0001を参照。

このスプライス部位の変異はフレームシフトを伴わないエキソンスキップをもたらす（met134_lys165del）。

Isohanniら（2010）は、492+2T-Cスプライス部位変異をフィンランド集団における創始者変異として同定した。フィンランド出身のLBSL患者7人は、この変異とindel変異の複合ヘテロ接合体であった(610956.0001)。対照群における492+2T-C変異の保因者頻度は380人に1人であった。

.0007 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
dars2, ser45gly
Scheperら(2007)による脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)の患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったDARS2遺伝子のser45-to-gly(S45G)変異については、610956.0001を参照。

S45G置換はエクソン2の133A-G転移に起因する。

.0008 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, ARG179HIS
オランダ、ドイツ、ノルウェーの脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症（LBSL; 611105）患者において、Scheperら（2007）はDARS2遺伝子のarg179-to-his（R179H）変異の複合ヘテロ接合を同定した。ノルウェー出身の兄弟姉妹ではArg76SerfsTer5変異と結合していた(610956.0001)；オランダ出身の患者ではナンセンス変異E425Xと結合していた(610956.0009)。

.0009 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, GLU425TER
DARS2遺伝子のglu425-to-ter(E425X)変異については、Scheperら(2007)による脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されており、610956.0008を参照。

E425X置換はエクソン13の1273G-T転位に起因する。

.0010 脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, LEU613PHE
ベルギーの脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症（LBSL; 611105）患者において、Scheperら（2007）はDARS2遺伝子に2つのミスセンス変異の複合ヘテロ接合を発見した： エクソン17の1837C-T転移によるL613FとL626Qである(610956.0011)。

.0011 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, LEU626GLN
Scheperら(2007)による、脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)の患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったDARS2遺伝子のleu626-to-gln(L626Q)変異については、610956.0010を参照。

L626Q置換はエクソン17の1876T-A転位に起因する。

.0012 脳幹および脊髄病変と乳酸上昇を伴う白質脳症
DARS2, IVS2, T-A, -22
三宅ら(2011)は、血縁関係にある両親から生まれた、脳幹・脊髄病変と乳酸上昇を伴う重症型の白質脳症（LBSL; 611105）を有する日本人3兄妹において、DARS2遺伝子のエクソン3の22塩基対上流にホモ接合性のT-A転座を同定した。罹患していない親はそれぞれヘテロ接合体であり、395人の対照群ではこの変異は認められなかった。患者のリンパ芽球様細胞のRT-PCR解析では、エクソン3のすべてを欠く断片が示された。野生型DARS2のmRNA転写物および蛋白質は患者細胞で有意に減少していた。21歳の発端者は、3歳の時に三半規管性運動失調を発症し、その後、眼振、不明瞭な発語、振戦、痙縮、精神発達障害を呈した。生後12ヵ月以前に発症した2人の兄姉は、小児期に呼吸器疾患で死亡した。脳画像では、大脳、小脳、脳幹、脊髄に白質脳症が認められた。Miyakeら(2011)は、DARS2遺伝子のホモ接合性の変異はこれまで報告されていなかったと述べている。

.0013 脳幹および脊髄の病変と乳酸上昇を伴う白質脳症、軽度
DARS2, ARG609TRP
Synofzikら(2011)は、脳幹および脊髄の病変と乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL; 611105)の軽症型である25歳のドイツ人女性において、DARS2遺伝子のエクソン17におけるホモ接合性の1825C-T転移を同定し、その結果、哺乳類において高度に保存された残基におけるarg609からtrpへの置換(R609W)が生じた。罹患していない各親はこの変異をヘテロ接合性で有しており、338人の対照群ではこの変異は認められなかった。機能解析は行われなかった。発作性の運動誘発性歩行失調を呈し、最初は1日に5回まで発症し、数秒から5分間持続したが、数年かけて頻度が増加した。他の特徴として、位置感覚と振動感覚の軽度の遠位障害、軽度の下肢痙縮、反射亢進があったが、永続的な小脳失調や歩行痙縮はなかった。血清乳酸値は断続的に上昇し、脳MRIでは小脳白質、大脳深部白質、脳室周囲にT2高強度病変が認められ、錐体路と背柱にも一部病変がみられた。アセタゾラミドによる治療により、発作の頻度は有意に減少した。この所見から、この疾患はより軽度の表現型を有し、反復発作性運動失調症を呈することさえあることが示された。

www.omim.org/entry/610956