D2HGDH

2-hydroxypentanedioic acid
D2HDH_HUMAN
D2HGD
FLJ42195
MGC25181

D2HGDH遺伝子によってコードされるD-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼは、ミトコンドリア内で重要な代謝過程を担っている酵素です。この酵素は、特定の代謝経路であるケトグルタル酸回路の一環として機能し、D-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2-HG）を2-ケトグルタル酸（α-ケトグルタル酸）に変換する役割を果たします。この反応は、細胞のエネルギー産生に不可欠なクエン酸回路（TCAサイクルまたはクレブスサイクルとも呼ばれる）に関連しています。

2-ケトグルタル酸は、クエン酸回路の中間体の一つであり、アデノシン三リン酸（ATP）の生産など、細胞にとって重要なエネルギー源を提供する一連の反応に参加します。ATPは細胞のさまざまな機能に必要な「エネルギー通貨」として機能し、細胞分裂、運動、物質輸送などの生物学的プロセスを可能にします。

D2HGDH遺伝子の変異は、D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症という希少な遺伝性代謝異常を引き起こす可能性があります。この状態では、D-2-ヒドロキシグルタル酸が適切に代謝されず、体内に蓄積し、神経系の障害や発達遅滞などのさまざまな臨床症状を引き起こすことがあります。

D-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの正確な機能と、その酵素活性の変化が生物学的システムに与える影響の理解は、この種の代謝異常の診断と治療に不可欠です。遺伝子変異の特定は、適切な治療法の開発や管理戦略の策定に役立つ可能性があります。

D-2-hydroxyglutaric aciduria　D-2ヒドロキシグルタル酸尿症 600721 AR　3　

Achouriら（2004年）による研究では、ラットからD-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ（D2HGDH）を単離し、その性質について解明しました。彼らはまた、データベースを解析して、521アミノ酸から成るタンパク質をコードするヒトのD2HGDH遺伝子を同定しました。この研究により、ラットの肝臓細胞内分画でD2HGDHがミトコンドリアに局在していることが明らかになりました。

Struys et al.（2005年）の研究では、ラット組織でのD-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの活性を調査し、この酵素が特に肝臓と腎臓で高い活性を示すこと、そして心臓と脳においても活性が見られることが示されました。

Kranendijkら（2010年）は、D2HGDHタンパク質が522個のアミノ酸を含むと指摘しました。これらの研究は、D2HGDHがミトコンドリア関連の代謝酵素であり、体内で重要な役割を果たしていることを示しています。D-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼは、D-2-ヒドロキシグルタル酸の代謝に関与しており、特定の代謝経路における重要な酵素の一つです。この酵素の活性不足や異常は、代謝性疾患を引き起こす可能性があり、これらの研究はその機能と病理に関する理解を深めるのに貢献しています。

Kranendijkら（2010年）による研究では、D2HGDH遺伝子が10個のエキソンと1つのノンコーディングエキソンを持つことが示されています。D2HGDH遺伝子は、D-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼをコードしており、この酵素はD-2-ヒドロキシグルタル酸の代謝に関与しています。D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症という代謝異常症の原因となることが知られています。この疾患は、D-2-ヒドロキシグルタル酸が体内に蓄積することによって特徴づけられます。D2HGDH遺伝子の構造的特徴を理解することは、この遺伝子の変異がどのように代謝異常を引き起こすかを理解する上で重要です。

Kranendijkら（2010年）とHartz（2010年）の研究は、D2HGDH遺伝子のマッピングに関して異なる結果を報告しています。D2HGDH遺伝子は、D-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素をコードする遺伝子で、この酵素は特定の代謝経路において重要な役割を果たします。この遺伝子の変異は、D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症という代謝異常症を引き起こすことが知られています。

Kranendijkらは、D2HGDH遺伝子が染色体2p25.3に位置すると報告しましたが、Hartzはゲノム配列（GRCh37）とのアラインメントを基に、この遺伝子を染色体2q37.3にマッピングしました。このような遺伝子のマッピングにおける相違は、研究に使用されたゲノムデータのバージョンの違いや、アラインメント手法による解釈の差異など、様々な要因によって生じる可能性があります。

この遺伝子の正確な位置を特定することは、D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症の研究や治療戦略の開発にとって重要です。また、遺伝子のマッピングは、遺伝的変異がどのように疾患に関与しているかを理解するための基礎となります。遺伝子の位置を明らかにすることで、関連する疾患の診断、治療、および管理に向けた新たなアプローチの開発につながる可能性があります。このような研究の進展は、遺伝学と医学の分野における知識の拡大に貢献しています。

Struysらによる2005年の研究では、発達遅延、てんかん、筋緊張低下、異形性を特徴とする重症のD-2-ヒドロキシグルタル酸尿症（D2HGA1）を持つ非血縁の2人の患者から、D2HGDH遺伝子内の変異（609186.0001から609186.0003まで）が同定されました。また、この病気の軽症型についても、血縁関係のない2家系の患者から、D2HGDH遺伝子の別の変異（609186.0004および609186.0005）が見つかりました。

D2HGDH遺伝子は、D-2-ヒドロキシグルタル酸の代謝に関わる重要な役割を果たしています。この遺伝子の変異は、体内でのD-2-ヒドロキシグルタル酸の蓄積を引き起こし、結果として神経発達障害や他の症状をもたらします。

Popらによる2019年の研究では、D2HGDH遺伝子の変異がD2HGDH酵素の活性に与える影響が詳細に調べられました。この研究では、既知の病原性変異21個と新規の潜在的病原性変異10個をHEK293細胞に導入し、その結果を分析しました。その中で18個の変異（例えばI147S、609186.0002）は、野生型に比べてD2HGH酵素活性がほぼ完全に失われていました（6%未満）。他の13個の変異は、17～94%の残存D2HGDH活性を示しましたが、これらの変異の病原性をより詳細に分析する必要がありました。

これらの研究は、D2HGDH遺伝子の変異がD-2-ヒドロキシグルタル酸尿症の発症にどのように関与しているか、またそれらが酵素活性にどのような影響を与えるかについて貴重な洞察を提供します。特に、変異の機能的特徴付けは、個々の変異の病原性を理解し、将来の診断や治療法の開発に役立つ可能性があることが示されています。

アレリックバリアント ( 7 つの選択された例 )：Clinvarはこちら

.0001 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH, VAL444ALA
Struysら(2005)は、D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症(D2HGA1; 600721)の白人イタリア人男児において、D2HGD遺伝子のエクソン9に1331T-to-Cのホモ接合性を見出し、val444-to-ala(V444A)のアミノ酸置換をもたらした。この患者は、精神運動遅滞、嘔吐のエピソード、抗てんかん治療に反応しない強直発作、強直間代発作、ミオクロニー発作を示した。2歳で死亡した。

.0002 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH, ILE147SER
Gibsonら(1993)によって最初に報告されたD-2-ヒドロキシグルタル酸尿症(D2HGA1; 600721)で、混血の両親の間に生まれた白人のアメリカ人女児において、Struysら(2005)は複合ヘテロ接合を発見した。(2005)はD2HGD遺伝子に複合ヘテロ接合の変異を見いだした：エクソン2のヌクレオチド440におけるT-G変換によるile147-to-ser(I147S)置換、およびスプライス部位の変異(609186.0003)。HEK293細胞で変異型ミスセンスタンパク質を過剰発現させたところ、D-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ活性が著しく低下した。患者は、全般性強直間代発作、不整脈を伴う小児けいれん、筋緊張低下、運動障害、皮質盲、発達遅滞を呈した。

.0003 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH、IVS1AS、A-G、-23
D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症(D2HGA1; 600721)の白人アメリカ人女児において、Struysら(2005)はスプライス部位変異IVS1-23A-Gとミスセンス変異(609186.0002)の複合ヘテロ接合を発見した。IVS1-23A-G変異は、野生型スプライスアクセプター部位の19ヌクレオチド上流に位置する代替スプライスアクセプター部位を作り、成熟mRNAに19ヌクレオチドの挿入を引き起こし、フレームシフトと早期終結をもたらした（Cys100fsTer9）。

.0004 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH, IVS4AS, A-G, -2
D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症(D2HGA1; 600721)のパレスチナ人の両親から生まれた2人の無症状の兄弟姉妹において、Struysら(2005)はD2HGD遺伝子のイントロン4の-2位でホモ接合性のAからGへの転移を同定し、スプライスサイト変異をもたらした。兄弟はそれぞれ10歳と3歳で正常な発育を示した。両親ともヘテロ接合体であり、210本の対照染色体ではこの変異は確認されなかった。培養線維芽細胞での研究から、変異型mRNAは不安定であることが示された。

.0005 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH, ASN439ASP
D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症(D2HGA1; 600721)の軽症型を持つ、血縁関係のある両親から生まれたパレスチナ人の子供において、Struysら(2005)はD2HGD遺伝子におけるホモ接合性の1315A-G転移を同定し、asn439からaspへの置換(N439D)をもたらした。この変異タンパク質を過剰発現させたところ、酵素活性は約13％残存していた。両親ともヘテロ接合体であり、210本の対照染色体ではこの変異は確認されなかった。

.0006 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH, 2-BP DUP, 326TC
非血縁のアフリカ系アメリカ人の両親から生まれたD-2-ヒドロキシグルタル酸尿症（D2HGA1; 600721）の2人の一卵性双生児の姉妹において、Misra et al. (2005)はD-2HGDH遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。すなわち、エクソン2に2bpの重複（326dupTC）があり、フレームシフトと早期終止をもたらすものと、エクソン7に1123G-Tの転座があり、asp375からtyrへの置換（D375Y; 609186.0007）をもたらすものである。4歳半の女児の表現型は著しく異なっていた。より重篤な女児は、複数の先天異常、筋緊張低下、重度の発達遅延、発達性およびてんかん性脳症、脳室周囲白質軟化症を伴う皮質萎縮を有していた。対照的に、姉は先天性異常を認めず、神経認知および神経放射線学的表現型は正常であった。両女児とも、長頭症、口唇扁平、鼻根部拡大などの顔面形成異常が類似していた。また、生化学的プロファイルも同様であった。表現型が不一致であったことから、対立遺伝子の異質性よりもむしろ、エピジェネティクスの違いや環境因子が生化学的欠損に対する表現型反応に影響を与えたに違いないと考えられた。

.0007 D-2-ヒドロキシグルタル酸尿症1
D2HGDH、ASP375TYR
Misraら(2005)によるD-2-ヒドロキシグルタル酸尿症(D2HGA1; 600721)の一卵性双生児で複合ヘテロ接合状態で発見されたD2HGDH遺伝子のasp375-to-tyr(D375Y)変異については609186.0006を参照。

https://www.omim.org/entry/609186