CYP27A1

5-beta-cholestane-3-alpha, 7-alpha, 12-alpha-triol 27-hydroxylase
CP27
CP27A_HUMAN
CTX
CYP27
cytochrome P-450C27/25
cytochrome P450, family 27, subfamily A, polypeptide 1
cytochrome P450, subfamily XXVIIA (steroid 27-hydroxylase, cerebrotendinous xanthomatosis), polypeptide 1
sterol 27-hydroxylase
vitamin D(3) 25-hydroxylase

ステロール27-ヒドロキシラーゼは、ミトコンドリア内のチトクロームP450酵素ファミリーの一員で、2つのタンパク質補酵素であるアドレノドキシン（adrenodoxin）とアドレノドキシンレダクターゼ（adrenodoxin reductase）と共に作用します。この酵素は、様々なステロールをC27位でヒドロキシル化する重要な役割を果たしています。胆汁酸合成経路において、ステロール27-ヒドロキシラーゼはステロール中間体の側鎖酸化の第一段階を触媒し、胆汁酸の生産に必須の過程です。

このプロセスは、体内のコレステロール代謝において中心的な役割を担っており、コレステロールから胆汁酸への変換を助けることで、コレステロールの除去と脂肪の消化吸収の効率化に貢献しています。ステロール27-ヒドロキシラーゼの活動は、コレステロールレベルの調節に不可欠であり、その機能不全はコレステロール代謝異常に関連する疾患の原因となる可能性があります。CaliとRussell（1991）による要約では、この酵素の役割とその生化学的経路における重要性が強調されています。

CYP27A1遺伝子によってコードされるステロール27-ヒドロキシラーゼは、コレステロール代謝における重要な酵素の一つです。この酵素は、コレステロールを分解して胆汁酸の一種であるチェノデオキシコール酸を形成する過程に関与しています。胆汁酸は、脂肪の消化と吸収を助けるために腸で使用されるため、このプロセスは栄養素の吸収と体内のコレステロールホメオスタシス（バランス）の維持に不可欠です。

ステロール27-ヒドロキシラーゼの活動によって生産される胆汁酸は、体内のコレステロール除去の主な経路の一つを形成し、コレステロールが過剰に蓄積することを防ぎます。この酵素の働きにより、体内のコレステロールレベルが調節され、動脈硬化などの心血管疾患のリスクが減少します。

CYP27A1遺伝子の変異は、ステロール27-ヒドロキシラーゼの機能不全を引き起こし、セレブロテンディナスキセラントマトーシス（CTX）と呼ばれる希少な遺伝性疾患に繋がることがあります。CTXでは、コレステロールとその代謝産物が組織に蓄積し、神経系の障害や動脈硬化の早期発症など、多様な症状を引き起こします。

このように、CYP27A1遺伝子とそれによってコードされるステロール27-ヒドロキシラーゼ酵素は、コレステロール代謝と体内のコレステロールレベルを正常に保つ上で中心的な役割を果たしています。

Cerebrotendinous xanthomatosis　脳腱黄色腫症 213700 AR　3　

CaliとRussell（1991年）の研究では、ウサギのcDNAプローブを用いたクロスハイブリダイゼーションを通じて、ヒトの肝臓cDNAライブラリーからステロール27-水酸化酵素のcDNAがクローニングされました。DNA配列分析により、このタンパク質が33アミノ酸のミトコンドリアシグナル配列に続いて498アミノ酸の成熟タンパク質を含む構造を持つことが明らかにされました。また、RNAブロッティング実験を通じて、肝臓と線維芽細胞で約1.8〜2.2kbの長さのmRNAが存在することが確認され、これはステロール27-水酸化酵素の発現を示しています。この研究は、ステロール代謝における重要な酵素の一つであるステロール27-水酸化酵素のヒトにおける発現と機能に関する重要な洞察を提供しました。

Leitersdorfら（1993年）による研究では、CYP27遺伝子が9つのエキソンと8つのイントロンを含む構造であり、全体として少なくとも18.6kbのDNAを含むことが明らかにされました。この遺伝子の推定プロモーター領域はGC残基に富み、転写因子SP1と肝臓転写因子LF-B1の潜在的結合部位を含んでいることが示されました。この情報は、CYP27遺伝子の転写調節メカニズムを理解する上で重要な基盤となります。CYP27は、コレステロール代謝に関与する酵素であり、その正確な遺伝子構造とプロモーター領域の特徴を把握することは、コレステロール代謝疾患の研究や治療戦略の開発において役立つ可能性があります。

CaliとRussell（1991年）の研究は、ヒトとチャイニーズハムスターのハイブリッド細胞クローンを用いて、CYP27A1遺伝子の染色体上の位置を特定することに成功しました。彼らはヒトのCYP27 cDNAを用いて、CYP27A1遺伝子がヒトの2番染色体に存在することを示しました。さらに、2番染色体の様々な部分を含むハイブリッド細胞を使用することで、この遺伝子が2q33-qterに位置することを特定しました。

同様に、マウスではCyp27遺伝子が1番染色体にマッピングされました。これらの成果は、遺伝子マッピングの技術を用いて特定の遺伝子の染色体上の正確な位置を明らかにすることの重要性を示しています。CYP27A1遺伝子はコレステロール代謝に関与する酵素、特にコレステロール27-ヒドロキシラーゼをコードしており、この酵素はコレステロールの代謝や輸送において重要な役割を果たしています。

このような研究は、特定の遺伝子がどのような生物学的プロセスに関与しているかを理解する上で基盤となります。また、遺伝性疾患の原因となる遺伝子の位置を特定することで、疾患の診断や治療に向けた研究に役立つ情報を提供します。遺伝子マッピングは、遺伝子機能の解明や遺伝病の研究において重要な手法であり、さまざまな生物種における遺伝子の比較解析にも利用されます。

Shinkyoら（2004年）の研究では、ビタミンDの代謝におけるチトクロームP450ファミリーの酵素、CYP2R1とCYP27A1の役割が比較されました。CYP2R1は主にビタミンD3のC25位で水酸化酵素活性を示し、ビタミンD3に対して高い親和性とC25水酸化活性を持つことが示されました。これに対して、CYP27A1はビタミンDのC24およびC27位で水酸化酵素活性を持ち、異なる代謝経路を担っています。この発見は、ビタミンD代謝におけるこれら2つの酵素の特異的な役割を強調しており、体内でのビタミンDの処理と活性化の過程を理解する上で重要です。

一方、Nelsonら（2013年）は、高コレステロール血症がエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんのリスクを高め、内分泌療法に対する腫瘍の反応性を低下させる可能性があることを示しました。彼らの研究では、コレステロールの代謝産物である27-ヒドロキシコレステロール（27HC）が、乳癌の成長と転移を促進することが見出されました。このプロセスは、CYP27A1酵素による27HCへの変換に依存しており、CYP27A1の発現レベルは乳がんの悪性度と相関していました。従って、コレステロールレベルの管理やCYP27A1の活動を阻害することが、乳がん治療の新たな戦略となり得ることが示唆されています。

これらの研究は、特定のチトクロームP450酵素が体内の重要な生化学的プロセスにどのように関与しているかを示しており、これらの酵素の活性や表現の変化が健康状態や疾患の進行に与える影響を理解する上で有用な情報を提供しています。

Caliら（1991）の研究では、脳腱黄色腫症（CTX）患者においてCYP27A1遺伝子（606530.0001-606530.0002）のホモ接合体変異が同定されました。これは、CYP27A1遺伝子がCTXの発症に重要な役割を果たしていることを示しています。CTXは、特定の脂質代謝異常によって引き起こされる遺伝性疾患であり、神経系や皮膚に影響を及ぼします。

Guyant-Marechalら（2005）は、精神発達障害を示さないものの、44歳から進行性の精神神経障害を伴う珍しいCTXの表現型を持つ53歳の男性患者において、CYP27A1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（606530.0013-606530.0014）を同定しました。この発見は、CTXが複数の異なる遺伝子変異によって引き起こされること、そしてこれらの変異が様々な臨床表現型を生じさせることがあることを示しています。

これらの研究は、CTXの分子遺伝学的基盤の理解を深め、特定の遺伝子変異がどのように疾患の特定の臨床的特徴に関連しているかを示しています。CYP27A1遺伝子の変異はCTXの診断と治療戦略の開発において重要な役割を果たします。

Rosenら（1998年）による研究では、ステロール27-ヒドロキシラーゼ（Cyp27）の欠損マウスモデルが作製され、この酵素の胆汁酸合成における役割が明らかにされました。Cyp27が破壊されたマウスでは、コレステロール、レチノール、トコフェロール、1,25-ジヒドロキシビタミンDの血漿濃度が正常である一方で、糞便中の胆汁酸排泄が減少し（正常の20％以下）、トリチウム標識7-α-ヒドロキシコレステロールからの胆汁酸生成が正常の15％以下になることが確認されました。これは、ステロール27-ヒドロキシラーゼがマウスにおいて胆汁酸合成に重要であることを示しています。しかし、肝臓でのコレステロール7α-水酸化酵素およびヒドロキシメチルグルタリル-CoA還元酵素の代償的発現上昇が認められ、これが一部の代謝変化を補償している可能性が示唆されました。研究者たちは、ステロール27-ヒドロキシラーゼの欠損がヒトにおけるコレステロールのホメオスタシスや循環中のビタミンD代謝物レベルの維持に重要ではない可能性があると結論付けました。

一方、Meirら（2002年）は、ヒトのCYP27A1を過剰発現するトランスジェニックマウスを開発し、27-ヒドロキシコレステロールの生理学的役割について研究しました。このマウスモデルでは、血中および組織中の27-ヒドロキシコレステロールレベルが上昇しましたが、総コレステロール値、トリグリセリド値、血清ラトステロール値、7-α-ヒドロキシコレステロール値には変化が見られず、胆汁酸組成と糞便中の中性ステロイドにわずかな影響が見られるにとどまりました。これらの結果から、27-ヒドロキシコレステロールがマウスにおけるコレステロール恒常性に決定的に重要ではないと結論付けられました。

これらの動物モデルによる研究は、ステロール27-ヒドロキシラーゼおよび27-ヒドロキシコレステロールが哺乳類におけるコレステロール代謝と恒常性の維持において複雑な役割を果たしていることを示しています。また、これらの研究は、人間とマウスでの代謝経路の相違を考慮した上で、コレステロール代謝疾患の治療戦略を開発する上での重要な洞察を提供しています。

アレリック・バリアント（14例）：Clinvarはこちら

.0001 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg446cys
Caliら(1991)は、脳腱性黄色腫症(CTX; 213700)の無関係な症例において、2つの異なるホモ接合体変異を同定した。両者ともアルギニンコドン(CGPy)をシステインコドン(TGPy)に変換する1塩基対置換であった。CTX1と呼ばれる変異の一つは、ヘムリガンドcys444に近いコドン446であった。もう一つはCTX2と呼ばれるもので、アドレノドキシン結合領域のコドン362にあった。

.0002 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg362cys
606530.0001およびCaliら（1991）を参照。

.0003 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, 1-bp 欠失
脳腱黄色腫症(CTX; 213700)の比較的高い有病率はモロッコ系ユダヤ人で指摘されている。Leitersdorfら(1993)は、一本鎖多型解析と配列解析により、2つの変異を同定した：エクソン4のチミジンの欠失と、イントロン4の3-プライムスプライスアクセプター部位のGからAへの転移である(606530.0004)。チミジンの欠失によりフレームシフトが生じ、35ヌクレオチド下流に早期終止コドンが生じた。2人の患者はフレームシフトのホモ接合体であった。調査した4家族では、1家族はスプライス変異のホモ接合体、2家族はフレームシフト変異のホモ接合体、1家族は2つの変異の遺伝的複合体であった。4番目の家族だけが非血族であった。

.0004 脳腱性黄色腫症
CYP27A1、IVS4DS、G-A、+1
606530.0003およびLeitersdorfら（1993）を参照。

.0005 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg441gln
日本人ホモ接合体2例とヘテロ接合体の脳腱性黄色腫症(213700)1例において、Kimら(1994)はコドン441がCGG(arg)からCAG(gln)に変化するG-to-A転移を同定した。

.0006 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg441trp
日本人ホモ接合体の脳腱性黄色腫症(213700)において、Kimら(1994)はCYP27遺伝子にC-to-T転移があり、コドン441がCGG(arg)からTGG(trp)に変換されていることを証明した。これとarg441からglnへの変異(606530.0005)の両方が、StuIまたはHpaIIという酵素による制限パターンに変化をもたらした。

.0007 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg372gln
日本人の脳腱黄色腫症（CTX; 213700）家系において、Chenら（1997）はCYP27A1遺伝子のarg372からglnへのアミノ酸置換をもたらすGからAへの転移を同定した。この変異は1家系ではホモ接合であったが、2番目の日本人家系ではアミノ酸441位のGからAへの置換（arg441からgln；606530.0005）が複合ヘテロ接合状態で発見された。著者らは、日本人のCTX患者は世界中で報告されているCTX患者のほぼ3分の1を占めると述べている。

.0008 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg362ser
脳腱性黄色腫症（CTX; 213700）を有する57歳の日本人男性において、Chenら（1998）はCYP27A1遺伝子のエクソン6の-2位にCからAへの転座を同定し、コドン362にargからserへの置換をもたらした。この変異はアミノ酸置換を引き起こすだけでなく、エクソン6の正常なスプライシングにも影響を及ぼし、エクソン6の5-プライム末端から88bp上流にある5-プライムスプライスサイトの活性化を引き起こした。

.0009 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, ivs7, g-a, +1
脳腱性黄色腫症（CTX; 213700）の日本人家族において、Shigaら（1999）はイントロン7の5-プライム末端にGからAへの転移のホモ接合性を見いだした。配列決定により、エクソン6とエクソン8が直接結合していること、すなわちエクソン7がスキップされていることが明らかになった。

.0010 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg441trp
Tobaら（2002）は、CYP27A1遺伝子にarg441-to-trp（R441W）とarg372-to-gln（R372Q；606530.0007）の複合ヘテロ接合の変異を持つ脳腱性黄色腫症（CTX；213700）の日本人患者を報告した。R441Wの置換は、エクソン8のヌクレオチド1441におけるCからTへの転移の結果であった。患者は33歳の男性で、腱肥大、歩行不安定、嚥下困難、若年性白内障、精神発達障害がみられたが、早口言葉現象はみられなかった。構音障害と唾液分泌過多は珍しい特徴であった。

.0011 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, gly112glu
コレスタノール値の上昇、ミトコンドリア27-ヒドロキシラーゼ活性の著明な低下、胆汁酸組成の変化を呈したポルトガル人とカーボベルデ人の血を引く49歳の女性において、Lamon-Fava et al. (2002)は、脳腱性黄色腫症(CTX; 213700)がgly112-to-glu(G112E)変異とエクソン5(ヌクレオチド965から969まで)の5塩基欠失の複合ヘテロ接合と関連しており、その結果フレームシフトが起こり、296位に早発コドンが挿入されることを発見した(606530.0012)。この患者には、軽度の知的障害と、思春期早期からのアキレス腱黄色腫の発症歴があった。彼女は18年以上チェノデオキシコール酸による治療を受けており、病気の進行を効果的に防いでいた。

.0012 脳腱黄色腫症
cyp27a1、5-bp欠失、nt965
Lamon-Favaら(2002)が脳腱性黄色腫症患者において複合ヘテロ接合体で発見した、CYP27A1遺伝子のエクソン5(ヌクレオチド965から969)における5ヌクレオチド欠失(フレームシフトと296位の早発コドンの挿入をもたらす)については、606530.0011を参照のこと。

.0013 脳腱黄色腫症
cyp27a1, thr339met
珍しい脳腱黄色腫症（CTX; 213700）の表現型を持つ53歳の男性において、Guyant-Marechal et al. (2005)はCYP17A1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：CYP27A1遺伝子のエクソン5に1016C-T転移があり、一方の対立遺伝子にthr339-to-met(T339M)置換が生じ、エクソン8に1435C-G転移があり、他方の対立遺伝子にarg479-to-gly(R479G)置換が生じた。

.0014 脳腱性黄色腫症
cyp27a1, arg479gly
Guyant-Marechalら(2005)が脳腱性黄色腫症患者において複合ヘテロ接合体で発見した、CYP27A1遺伝子のエクソン8における1435C-G転座（arg479-to-gly (R479G)置換）については、606530.0013を参照のこと。

www.omim.org/entry/606530