CYP1B1

aryl hydrocarbon hydroxylase
CP1B
CP1B1_HUMAN
cytochrome P450, family 1, subfamily B, polypeptide 1
cytochrome P450, subfamily I (dioxin-inducible), polypeptide 1 (glaucoma 3, primary infantile)
flavoprotein-linked monooxygenase
GLC3A
microsomal monooxygenase
xenobiotic monooxygenase

CYP1B1遺伝子は、シトクロームP450ファミリーの一員であり、特定の酵素をコードしています。このファミリーに属する酵素は、体内で発生する多様な化学反応に不可欠な役割を担っており、薬物の分解や特定の脂肪（脂質）の生成など、多くの生理的プロセスに関与しています。CYP1B1酵素は特に、酸素原子を他の分子に付加する生化学反応、すなわち酸化反応に関わります。この酸化反応によって、体は外来物質の無害化や内因性物質の代謝を効率的に行うことができます。

CYP1B1酵素は、特に眼を含む多くの組織で活性が見られます。眼におけるその具体的な機能はまだ完全には解明されていませんが、眼球前部の構造形成に関わっている可能性が示唆されています。これは、眼球の正常な発達と機能維持に必要な役割を果たしていることを意味します。また、眼球内の液体分泌を調節することによって、眼圧の維持にも関与している可能性があります。これは、緑内障などの眼疾患の発症と進行に影響を与える重要なプロセスです。

CYP1B1遺伝子の変異は、先天性緑内障の原因となることが知られています。先天性緑内障は、眼圧の異常上昇によって視神経が損傷し、視力障害や失明につながる病態です。CYP1B1に関する研究は、このような眼疾患の理解を深め、より効果的な治療法の開発に寄与する可能性があります。

Anterior segment dysgenesis 6, multiple subtypes　前眼部形成異常6、複数の亜型 　617315 AR　3　

Glaucoma 3A, primary open angle, congenital, juvenile, or adult onset　先天性原発性開放隅角緑内障3A、若年性、成人発症 231300 　　AR　3　

Sutterらによる1994年の研究は、ヒトのケラチノサイト細胞株から2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）に反応するcDNAクローンを単離し、その初期特性を明らかにしたものです。彼らが単離した5.1kbの完全なcDNAは、予測された543アミノ酸からなるCYP1B1タンパク質をコードしており、このタンパク質はシトクロームP450の新しいサブファミリー、P4501B1（CYP1B1）として同定されました。ゲノムDNAのサザンブロット解析を通じて、ヒトのCYP1Bサブファミリーはこの一つの遺伝子のみを含む可能性が高いことが示されました。

さらに、正常なヒト表皮ケラチノサイトの初代培養細胞から単離したRNAを用いたノーザンブロット解析では、TCDDで24時間処理後にCYP1B1 mRNAのレベルが約100倍に増加することが示されました。また、構成的なCYP1B1 mRNAは15種類のヒト組織サンプルで低レベルながら検出されました。これらの結果から、CYP1B1は多くの正常ヒト組織で発現していることが示されています。

一方、Tangらによる1996年の研究では、ヒトCYP1B1がシトクロームP450スーパーファミリーの最も近縁な2つのメンバー、CYP1A1およびCYP1A2と、エクソンの数（3対7）や染色体上の位置（2番染色体対15番染色体）で異なることが明らかにされました。CYP1B1遺伝子は単一の転写開始部位を持ち、プロモーター領域にはコンセンサスTATAボックスを欠いているものの、転写開始部位の上流2.5kb領域に9個のTCDD応答性エンハンサーコア結合モチーフを持つことが塩基配列の解析から判明しました。

これらの研究結果は、CYP1B1が環境毒素に対する応答性を持ち、多様なヒト組織で発現し、特に環境由来の有害物質の代謝において重要な役割を果たしていることを示しています。CYP1B1の独特な調節機構や発現パターンは、この遺伝子が持つ生物学的な意義をさらに探求するための基盤を提供します。

Tangら（1996年）の研究では、CYP1B1遺伝子が3つのエクソンを持つことが明らかにされました。推定される開放読み枠（ORF）は、2番目のエクソンから始まり、1,629ベースペア（bp）の長さでした。

一方、Stoilovら（1997年）によるCYP1B1遺伝子のイントロンとエクソンの接合部の解析から、この遺伝子が3つのエクソンと2つのイントロンを含む構造をしていることが確認されました。遺伝子の全てのコーディング配列はエクソン2とエクソン3に位置しています。この遺伝子の構造は、Tangらが1996年に報告した結果と一致しています。

Sutterたちは1994年に、2つのヒトとげっ歯類の体細胞ハイブリッドパネルを分析することで、CYP1B1遺伝子を第2染色体に位置づける研究を行いました。その後、Tangたちは1996年に、蛍光を用いたin situハイブリダイゼーション技術を使用して、CYP1B1遺伝子が染色体2のp22からp21の領域に位置することをより詳細に明らかにしました。

TCDD（2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン）、通称ダイオキシンは、広範囲にわたる持続的な化学汚染物質であり、ハロゲン化芳香族炭化水素の一例です。Sutterらによる1994年の研究では、ダイオキシンがげっ歯類で強力な発がん性と腫瘍促進性を持つこと、また人間では皮膚を最も一般的な標的臓器とし、その異常をクロラクネ（塩素痤瘡）と呼ぶことが指摘されています。クロラクネは、毛包性角化嚢胞の形成、毛包間表皮の肥厚、角化亢進を特徴とします。ダイオキシンの作用機序は、ダイオキシン受容体への高親和性とその飽和結合によって説明され、この受容体はヘリックス-ループ-ヘリックス型の転写因子です。ダイオキシンによる遺伝子の転写活性化は、ダイオキシン受容体がダイオキシン応答性エンハンサーのDNA認識配列にリガンド結合状態で結合することによって起こります。CYP1B1は、この過程に関与するチトクロームP450スーパーファミリーの一員です。

一方、Rentasらの2016年の研究では、RNA結合タンパク質MSI2の発現が人間の臍帯血造血幹細胞での自己複製に重要な役割を果たしていることが示されました。MSI2の過剰発現は自己複製を促進し、そのノックダウンは自己複製を減少させることが観察されました。さらに、MSI2はアリール炭化水素受容体（AHR）とその標的であるCYP1B1の発現を抑制し、この阻害が主に造血幹細胞の自己複製能の促進に寄与していることが明らかになりました。MSI2が特定のRNAモチーフ（UAGモチーフ）を介してmRNAの翻訳を直接ダウンレギュレートすることも確認されています。

これらの研究は、ダイオキシンの毒性メカニズムやMSI2の役割など、遺伝子機能に関する複雑な相互作用を浮き彫りにしています。特に、環境汚染物質の影響や造血幹細胞の挙動を理解する上で重要な知見を提供しています。

原発性先天緑内障と若年性・成人発症原発性開放隅角緑内障

分子遺伝学の研究により、原発性先天性緑内障の主要な遺伝子であるCYP1B1が同定されました。この遺伝子は染色体2p21のクリティカル領域にマッピングされており、そのコード配列の変化によって緑内障が引き起こされることが示されています。具体的には、CYP1B1遺伝子における13bpの欠失、シトシン1個の挿入、および大きな欠失などの異なる変異が同定されました。また、ヌクレオチド1640におけるGからCへの変換により、アミノ酸の置換が生じ、これが原発性先天性緑内障と関連している可能性がありますが、この変化は一般的なアミノ酸多型と考えられ、疾患の表現型とは直接関連していないとされています。

CYP1B1遺伝子の変異が原発性先天性緑内障に関与することの発見は、チトクロームP450スーパーファミリーのメンバーの変異が発達障害を引き起こす最初の例とされています。CYP1B1は眼の発達に関与する未知の生物学的に活性な分子の代謝に重要な役割を果たしていると推測されています。さらに、この遺伝子の特定の変異によっては、安定したタンパク質産物が生成されず、シトクロームP450に共通の不変のシステインを欠く産物が生じることが示唆されています。

原発性先天性緑内障の診断には、角膜の混濁と眼圧の上昇が重要な基準とされています。チトクロームP450依存性のアラキドン酸代謝物が角膜の透明度と房水分泌の制御に関与していることが示されており、これらの代謝物が緑内障の病態にどのように関わっているのかが今後の研究の焦点となっています。

Stoilovらは1998年に、原発性先天性緑内障（PCG）を持つ22家系と無作為に選ばれた100人の正常な人々におけるCYP1B1遺伝子の翻訳領域の包括的な配列解析を行いました。彼らは16の遺伝子変異と6つの多型を特定し、CYP1B1遺伝子における広範な遺伝的多様性を示しました。これらの変異は、特にP450分子の正しい折りたたみやヘムの結合能力に関与する部位に影響を与え、ヘムの取り込みを阻害する可能性があることを明らかにしました。一方で、すべての多型は遺伝子の保存状態が悪く、重要な部位から離れた位置に存在していました。さらに、CYP1B1が眼の前部ぶどう膜管に強く発現していることが判明し、これがPCGに特徴的な眼圧上昇と関連している可能性が示唆されました。この研究は、PCGの家系がトルコ、米国、カナダ、英国から来ており、病気の発症は生後0から3歳の間であることを報告しました。

一方、Bejjaniらは1998年に、染色体2p21にマッピングされたサウジアラビア人のPCGを持つ25家系におけるCYP1B1遺伝子の研究を行い、3つの重要なミスセンス変異が発見されました。これらの変異は、PCGの表現がこの集団において多様であることを示唆しています。彼らは、遺伝的および環境的要因がCYP1B1遺伝子変異の影響を変える可能性があると結論付けました。この発見は、サウジアラビアにおけるPCGの変異が少ないため、新生児や集団スクリーニングが公衆衛生対策として有効であることを示しています。

Bejjaniらはその後、2000年にさらに37家系を調査し、CYP1B1遺伝子における8種類の新たな変異を同定しました。この結果は、サウジアラビアにおいて比較的最近CYP1B1に多くの変異が発生したことを示唆しています。彼らの研究では、変異とハプロタイプが同一であるにも関わらず病気を発症していない個体も存在し、これがCYP1B1遺伝子とは別の優性修飾遺伝子座の存在を示唆しています。

Vincentらは2002年に、早期発症緑内障が5歳から40歳の間に発症し、遺伝的に多様な疾患であると述べました。この疾患は、分子学的にはごく一部が特徴付けられています。彼らは、若年性緑内障または早期発症緑内障の60人の患者で、MYOC、CYP1B1、PITX2遺伝子の役割を調べました。研究では、SSCPとダイレクトシーケンシングを用いて、MYOC遺伝子の変異が13.3%、CYP1B1遺伝子の変異が5%の患者で見つかりましたが、PITX2遺伝子の変異はありませんでした。これらの変異は、色素性緑内障や若年性開放隅角緑内障、先天性緑内障など、予想以上に多様な表現型に関連していることが分かりました。

MingとMuenkeは2002年に、先天性緑内障の多くの患者にCYP1B1遺伝子の変異が存在すると報告しました。この遺伝子は、眼球の重要な部位で発現しています。

CYP1B1遺伝子の変異は、主に原発性先天性緑内障の原因とされており、若年発症緑内障との関連も指摘されています。Melkiらは2004年に、先天性緑内障と開放隅角緑内障の発症にCYP1B1遺伝子の複合ヘテロ接合変異が関与していることを示しました。

Chavarria-Soleyらは2008年に、CYP1B1遺伝子の特定のハプロタイプと変異が酵素活性に大きな影響を及ぼし、これが先天性緑内障のリスクを高めることを発見しました。

Lopez-Garridoらは2009年に、スペイン人の原発性先天性緑内障患者で特定のCYP1B1遺伝子変異のホモ接合性を同定しました。この発見は、特定の遺伝的構成が緑内障の発症に重要であることを示しています。

これらの研究は、若年性緑内障や先天性緑内障などの緑内障の発症における遺伝的要因の多様性と複雑さを示しています。特に、MYOCとCYP1B1遺伝子の変異は、病態の理解と治療戦略の開発において重要な役割を果たす可能性があります。

前眼部形成異常-6

Vincentらによる2001年の研究では、ネイティブインディアン(Mohawk)とフレンチカナディアンの血を引く男性で、二次性先天性緑内障を伴うPeters異常が含まれる前眼部形成異常-6(ASGD6; 617315)において、CYP1B1遺伝子のミスセンス変異(601771.0009)とナンセンス変異(601771.0010)の複合ヘテロ接合が報告されました。

2004年には、Edwardらがサウジアラビアの10家系11人のピーターズ異常症患者を対象に研究を行い、CYP1B1遺伝子の変異のホモ接合性を5家系6人の患者で同定しました。この中には、以前にPCG（原発性先天性緑内障）の血統で報告されたG61Eバリアント(601771.0003)のホモ接合体である患者や、10bp欠失(601771.0020)のホモ接合体であるピーターズ異常患者が含まれていました。これらの発見から、CYP1B1変異のホモ接合体がPCGやPeters異常のある家系内の患者で見つかることが注目され、眼球表現型を修飾する要因の存在が示唆されました。

Oliva-Bienzobasらによる2017年の研究では、von Hippelの内角膜潰瘍を持つ生後2週間のメキシコ人男児でCYP1B1遺伝子の1bp欠失(601771.0021)のホモ接合性が同定され、この変異は両親にヘテロ接合で存在し、公開バリアントデータベースでは見つかりませんでした。

また、Thanikachalamらによる2020年の研究では、フロリダ南部の様々なタイプの前眼部形成異常を持つ24家族を調べ、両側Peters異常を持つ13歳のヒスパニック系男児でCYP1B1遺伝子の1bp欠失(601771.0011)のホモ接合性が同定されました。この変異は以前に原発性先天性緑内障患者でBelmoudenらによって同定されていたことが指摘されています。

乳がんとの関連性

乳がんとの関連性についての研究では、17-β-エストラジオール（E2）がカテコールエストロゲン代謝物とC-16-α水酸化産物によって活性化され、これが乳腺がんの原因となる可能性があるとされています。特に、CYP1B1酵素が乳房組織におけるエストロゲンの水酸化反応と発現レベルの両方で、他のP450酵素よりも優れていることが指摘されています。Hannaらの2000年の研究では、CYP1B1の野生型と5つの多型バリアントを利用して、これらのバリアントが野生型に比べてエストロゲンの水酸化酵素活性が高いことを発見しました。このことは、乳がんリスクにおける個人差がこれらの多型と関連している可能性を示唆しています。

また、マイクロRNAとして知られる低分子ノンコーディングRNAは、翻訳抑制やmRNAの切断を通じて遺伝子の発現を調整します。Tsuchiyaらの2006年の研究では、CYP1B1の3-prime UTRに、マイクロRNA MIRN27Bの認識エレメントがあることを発見しました。この認識エレメントはヒト、マウス、ラット間でよく保存されていることが示されました。乳がん患者24名を対象にした研究では、がん細胞においてCYP1B1タンパクの高レベルが検出され、これは大多数の症例でMIRN27Bの発現低下と関連していました。MCF7乳がん細胞において、MIRN27BのアンチセンスRNAを導入することで、MIRN27Bのレベルが減少し、これがCYP1B1のタンパク質レベルおよび酵素活性の上昇と関連していることが示されました。このことから、CYP1B1の発現がMIRN27Bによって転写後に制御されていると結論づけられています。

Libbyらによる2003年の研究では、CYP1b1遺伝子を欠損したマウスを作製し、これらのマウスが人間の原発性先天緑内障患者に見られるような眼の排液構造に異常があることを発見しました。彼らはまた、Cyp1b1遺伝子を欠損しているマウスを使って、チロシナーゼ遺伝子（TYR; 606933）が眼の排液構造の異常に対する修飾因子であることを同定しました。チロシナーゼが欠けていると、排液構造の異常がより悪化することが示されました。Cyp1b1とTyrの両方が欠損しているマウスの眼では、排液構造の重度の異常が観察されましたが、これはチロシナーゼの産物であるL-DOPAの投与によって改善されました。さらに、Tyr遺伝子は原発性先天性緑内障に関与しているとされるFoxc1遺伝子の変異を持つマウスの排液構造の異常も改善しました。この研究から、チロシナーゼとL-DOPAの経路が人間の原発性緑内障に影響を与えている可能性があるという結論が導かれました。

アレリック・バリアント（21の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 緑内障3、原発性先天性、A
CYP1B1、13bp欠失、NT1410
Stoilovら(1997)は、血族1家系と非血族1家系において、原発性先天性緑内障(buphthalmos)(GLC3A; 231300)の罹患者がCYP1B1遺伝子の13-bp欠失のホモ接合体であることを証明した。この欠失は遺伝子のエクソン3から1410から1422ヌクレオチドを除去し、欠失の203bp下流に早発停止コドン（TGA）を作ることによってオープンリーディングフレームを切断するフレームシフトをもたらした。

.0002 3型先天性緑内障
cyp1b1, 1-bp ins, 1209c
Stoilovら(1997)は、2つの近親家族において、原発性先天性緑内障(GLC3A; 231300)のメンバーのCYP1B1遺伝子にホモ接合状態で1つのシトシン挿入を同定した。この挿入は、エクソン2のヌクレオチド位置1209と1214の間に位置する通常6個のシトシンの伸張部であった。この挿入により、挿入部位から106bp下流に早発停止コドン（TGA）を伴うフレームシフトが生じた。

.0003 緑内障3、原発性先天性、a
前眼部形成異常6、ピータース異常亜型、含む
cyp1b1, gly61glu
緑内障3、原発性先天性、A

Bejjaniら（1998）は、サウジアラビア人24家族のうち17家族において、原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）は、CYP1B1遺伝子のエクソン2における3987G-A転移のホモ接合性と関連しており、これはgly61からglu（G61E）へのアミノ酸置換をもたらすことを見出した。他の3家系では、罹患者はこの変異とエクソン3の他の2つのミスセンス変異（それぞれ601771.0006と601771.0007）の複合ヘテロ接合体であった。

トルコの原発性先天性緑内障（PCG）4家系において、Stoilovら（1998）は、PCG染色体5本がヌクレオチド528においてGからAへの転移を有しており、CYP1B1タンパク質のヒンジ領域においてG61E置換が生じることが予測されることを発見した。

モロッコでは、Belmoudenら(2002)が32人のPCG患者を調査し、11人(34%)に2つの変異を同定した：G61E変異と4339delG変異(601771.0011)である。2人の患者はG61Eのホモ接合体であり、他の7人は4339delGのホモ接合体であったが、残りの2人は複合ヘテロ接合体であった。

前眼部形成異常6、Peters異常サブタイプ

Edwardら(2004)は、以前に報告されたPCG血統(KKECG-122; Bejjani et al., 1998)の兄弟(PE-10)と姉妹(PE-11)を含む、サウジアラビアの4つの血族に属する5人のピーターズ異常症患者(ASGD6; 617315)において、CYP1B1遺伝子のG61E変異のホモ接合性を同定した。Edwardら(2004)は、CYP1B1変異のホモ接合体が、臨床的に影響を受けていない、古典的なPCGを有する、またはPeters異常のある家系内の個体で検出されたことに注目し、CYP1B1変異の有害な影響を緩和または悪化させる可能性のある眼表現型の修飾因子の存在を示唆した。

.0004 緑内障3、原発性先天性、a
CYP1B1、10-bp重複、NT1546
米国、英国、トルコ由来の原発性先天性緑内障(GLC3A; 231300)の5家族において、Stoilovら(1998)は、ヌクレオチド1546で始まる10ヌクレオチドの重複を持つ5本の染色体を発見し、140アミノ酸の早期終止と欠失を伴うフレームシフトを引き起こした。

.0005 3型先天性緑内障
cyp1b1, gly365trp
米国の原発性先天性緑内障(GLC3A; 231300)の家系(1007家系)において、Stoilovら(1998)は、PCGの子供がgly365-trp変異のホモ接合体であり、その母親がヘテロ接合体であることを発見した。しかし、父親は野生型対立遺伝子のホモ接合体であった。父親が生殖細胞モザイク症例であることが示唆された。

.0006 緑内障3、原発性先天性、a
cyp1b1, arg469trp
サウジアラビアの原発性先天性緑内障の3家系（GLC3A；231300）において、Bejjaniら（1998）は、CYP1B1遺伝子のエクソン3における8242C-T転移のホモ接合性を認め、arg469からtrpへのアミノ酸置換（R469W）をもたらした。他のサウジアラビア人1家族では、この変異はエクソン2のG61E変異との複合ヘテロ接合状態で存在した(601771.0003)。

.0007 緑内障3、原発性先天性、a
cyp1b1, asp374asn
サウジアラビアの家族において、Bejjaniら（1998）は、原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）がCYP1B1遺伝子の7957G-A転移のホモ接合性と関連し、asp374からasn（D374N）へのアミノ酸置換をもたらすことを見出した。エクソン3のこの同じ変異は、他の2家系でG61E変異との複合ヘテロ接合状態で存在した(601771.0003)。

.0008 緑内障3、原発性先天性、a
cyp1b1, lys387glu
Plasilovaら(1999)は、26のスロバキア・ロム（ジプシー）家系の43人の患者の突然変異スクリーニングを報告した。スロバキア・ロム人集団は原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）の頻度が異常に高いことが知られている。エクソン3の高度に保存された領域のヌクレオチド1505でホモ接合性のGからAへの転移が全家族で検出された。これはリジンからグルタミンへの置換をもたらし、CYP1B1分子の保存されたKらせん領域に影響を与えた。この変異は全患者で共通のハプロタイプ上に現れた。Plasilovaら（1999年）は、この突然変異は単一の祖先突然変異イベントに由来すると結論づけた。

Sivadoraiら(2008)は、血縁関係のない16のブルガリアジプシー家系の患者21人についてCYP1B1遺伝子を解析し、5つの異なる変異を検出した。E387K変異は38の変異対立遺伝子のうちわずか3つ（8％）にしか検出されず、健康なジプシー対照715人のうちE387K変異をヘテロ接合体で持つのはわずか4人（0.56％）であった。Sivadoraiら(2008)は、ジプシー集団における原発性先天性緑内障の分子基盤は未解決であり、診断分析はE387K変異以外にも及ぶ必要があると結論づけている。

.0009 前眼部形成異常6、ピータース異常サブタイプ
CYP1B1、MET1THR
ピータース異常と二次性先天性緑内障（ASGD6; 617315）を有するネイティブアメリカン（モホーク族）/フランス系カナダ人の男性において、Vincentら（2001）は、開始コドンにおけるmet1からthrへの置換（M1T）をもたらすCYP1B1遺伝子の3807T-C転移と、trp57からterへの置換（W57X）をもたらす3976G-A転移の複合ヘテロ接合を同定した（601771.0010）。

.0010 前眼部形成異常6、ピータース異常亜型
cyp1b1, trp57ter
Vincentら(2001)による前眼部形成異常-6(ASGD6; 617315)の患者に複合ヘテロ接合状態で見つかったCYP1B1遺伝子のtrp57-to-ter(W57X)変異については、601771.0009を参照。

.0011 緑内障3、原発性先天性、a
前眼部形成異常6、ピータース異常亜型、含む
cyp1b1、1-bp欠失、4339g
緑内障3、原発性先天性、A

モロッコにおいて、Belmoudenら(2002)は32人の血縁関係のない原発性先天緑内障患者(GLC3A; 231300)を調査し、11人(34%)の患者にCYP1B1遺伝子に2つの変異を同定した： G61E（601771.0003）は以前トルコ人とアルジェリア人の患者でみられ、4339G欠失（4339delG）は残基179でフレームシフトを起こした。患者7人は4339delGのホモ接合体であり、他の2人はG61Eのホモ接合体であったが、残りの2人は複合ヘテロ接合体であった。CYP1B1の270kb上流に位置するマイクロサテライトマーカーであるD2S177のまれな対立遺伝子と4339delGとの密接な関連から、4339delGの創始者効果が強く示唆された。 この変異の発生は、暫定的に900年から1,700年前と推定された。

前眼部形成異常6、ピータース異常亜型

両側Peters異常（ASGD6; 617315）を有する13歳のヒスパニック系男児（14-II:1）において、Thanikachalamら（2020）は、CYP1B1遺伝子のc.535delG変異（c.535delG, NM_000104.3）のホモ接合性を同定し、早期終止コドン（Ala179ArgfsTer18）をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こした。著者らは、同じ変異がBelmoudenら（2002年）によって原発性先天性緑内障患者で同定されたことがあることを指摘している。

.0012 緑内障、早期発症、遺伝性
緑内障3、原発性先天性、a、含む
cyp1b1, arg368his
早期発症の緑内障で、発症年齢が変動する常染色体優性緑内障（GLC1A；137750）の強い家族歴を有するカナダの患者において、Vincentら（2002）は、MYOC遺伝子のgly399からvalへの変異（G399V；601652.0013）と、CYP1B1遺伝子のエクソン3における7940G-A転移を発見し、arg368からhisへの変異（R368H）をもたらした。この家族の緑内障患者全員がG399V変異を有していた。CYP1B1とMYOCの両方の変異を有する個体は若年発症の開放隅角緑内障であり、発症時の平均年齢は27歳（範囲、23〜38歳）であった。MYOC変異のみを有する個体の発症時の平均年齢は51歳（範囲、48歳から64歳）であった。R368H変異はBejjaniら(2000)によって、サウジアラビアの先天性緑内障患者(GLC3A; 231300)においてホモ接合体で不完全浸透率で報告されたことがあり、サウジアラビアの100本の対照染色体にはみられなかった。Vincentら(2002)は140人中1人(0.7%)の対照者にR368H変異を同定した。その人はサウジアラビア系で常染色体劣性網膜色素変性症であったが緑内障はなかった。

先天性緑内障のロマ/ジプシーの発端者2人において、Azmanovら（2011年）はCYP1B1遺伝子のR368H変異のヘテロ接合を同定した；患者の1人はLTBP2遺伝子のジプシー創始者変異R299Xのヘテロ接合体でもあった（602091.0001）。著者らは、これらの患者におけるR368Hの病原性は不明であると述べている。

Pasuttoら（2010）は、in vitroの機能アッセイでR368H変異を有するCYP1B1の酵素活性の著しい低下を検出した。

Lekら（2016）は、ExACデータベースの南アジア人集団におけるこのバリアントの高い対立遺伝子頻度（0.0294）に注目した。

.0013 緑内障3、原発性先天性、a
原発性開放隅角緑内障、成人発症、含む
cyp1b1, gly232arg
Melkiら（2004）は、フランス系白人家系の4姉妹において、CYP1B1遺伝子のgly232からargへの置換（G232R）とglu387からlysへの置換（E387K；601771.0014）の複合ヘテロ接合を同定した。姉妹のうち2人は原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）であり、他の2人は成人発症（それぞれ35歳と40歳）の原発性開放隅角緑内障であった（231300参照）。MYOC遺伝子（601652）に変異は認められなかった。

.0014 緑内障3、原発性先天性、a
原発性開放隅角緑内障、成人発症、以下を含む
cyp1b1, glu387lys
Melkiら（2004）による原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）または原発性開放隅角緑内障の患者にみられたCYP1B1遺伝子のglu387-to-lys（E387K）変異については、601771.0013を参照のこと。

先天性緑内障のロマ/ジプシーの発端者8人において、Azmanovら（2011年）は、CYP1B1遺伝子のE387K変異のホモ接合または複合ヘテロ接合を同定した。

.0015 緑内障、原発性開放隅角、若年発症
緑内障3、原発性先天性、a、含む
CYP1B1、1-bp欠失、3979A
Melkiら（2004）は、13歳で若年発症原発開放隅角緑内障（231300を参照）を発症した発端者を通じて判明したフランス系白人家族において、発端者とその兄のCYP1B1遺伝子における1-bp欠失（3979delA）とasn423からtyrへの置換（N423Y; 601771.0016）の複合ヘテロ接合を同定した。発端者の兄は原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）であった。母親はN423Y変異を有していたが、49歳の時点では緑内障症状を示さなかった。父親は検査不能であった。

.0016 緑内障，原発性開放隅角，若年発症
緑内障3、原発性先天性、a、含む
cyp1b1, asn423tyr
Melkiら（2004）による原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）または原発性開放隅角緑内障の患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCYP1B1遺伝子のasn423-to-tyr（N423Y）変異については、601771.0015を参照のこと。

.0017 原発性開放隅角緑内障、成人発症
CYP1B1、TYR81ASN
成人発症原発開放隅角緑内障（231300を参照）の非血縁のフランス人白人患者2人において、Melkiら（2004）は、CYP1B1遺伝子のエクソン2にヘテロ接合性の4046T-A転座を同定し、その結果、tyr81からasn（Y81N）への置換が生じた。2人の患者のうち1人は52歳で緑内障と診断され、Y81N変異のヘテロ接合体の2人の息子がおり、それぞれ39歳と44歳で原発開放隅角緑内障を発症した。MYOC遺伝子（601652）の変異は認められなかった。

Chavarria-Soleyら（2008年）は、PCG患者で報告された5つのCYP1B1変異を解析した： Y81N、G61E、N203S、L343del、E229Kである。G61E、N203S、L343del変異体のモル酵素活性は、それぞれのバックグラウンドハプロタイプの10％以下であり、L343del、Y81N、E229K変異体では、バックグラウンドハプロタイプと比較して、マイクロソームCYP1B1存在量が有意に減少していた。Chavarria-Soleyら（2008）は、Y81NとE229Kを変異ではなく低型対立遺伝子と分類したが、その理由は、それらの相対活性値が善意の変異と最も活性の低い一般的なハプロタイプの中間であったためである。著者らは、CYP1B1変異は酵素活性の低下（G61EとN203S）、酵素量の減少（Y81NとE229K）、またはその両方（L343del）のいずれかによって作用し、相対活性が10倍以上低下する変異はPCGを引き起こすと提唱した。

.0018 緑内障3、原発性先天性a
cyp1b1, phe261leu
原発性先天性緑内障（GLC3A；231300）のスペイン人女性乳児において、Lopez-Garridoら（2009）は、CYP1B1遺伝子のエクソン2における783C-A転座のホモ接合性を同定し、phe261からleu（F261L）への置換をもたらした。彼女の未罹患の父、兄、父方の祖父はF261L変異のヘテロ接合体であったが、彼女の母には存在せず、代わりにCYP1B1にヘテロ接合体のG168D変異を有しており、別の未罹患の兄も同様であった。2番染色体上のマーカーの分離解析は、発端者の父方の片親アイソダイソミーと一致し、他の家族には見られなかった。Lopez-Garridoら（2009）は、F261L変異はCampos-Molloら（2009）によってこの家系の別の分家で見つかっており、触媒活性の機能的研究によってF261Lがヌル対立遺伝子であることが明らかにされたことを指摘している。

.0019 緑内障、原発性開放隅角、若年発症
cyp1b1, pro52leu
6歳で診断された若年発症の原発性開放隅角緑内障患者（231300を参照）において、Pasuttoら（2010）は、CYP1B1遺伝子のヌクレオチド155において、コドン52（P52L）においてロイシンがプロリンに置換するヘテロ接合性のC-T転移を検出した。MYOC（601652）、optineurin（OPTN；602432）、WD repeat domain 36（WDR36；609669）遺伝子には変異は認められなかった。In vitroの機能アッセイでは、CYP1B1の酵素活性の著しい低下が示された。

.0020 前眼部形成異常6、ピータース異常亜型
緑内障3、原発性先天性、a、含む
CYP1B1、10bp欠失、NT4238
以前に報告されたサウジアラビアの血統（KKECG-106; Bejjani et al., 2000）から、原発性先天性緑内障（GLC3A; 231300）を持つピータース異常（ASGD6; 617315）を持つ男児（PE-09）において、Edward et al. この欠失のホモ接合性は、PCGを発症していた発端者の姉妹と、臨床的に罹患していない別の家族にも見つかっていた（Bejjani et al.） Edwardら(2004)は、臨床的に罹患していない、古典的なPCGを発症している、あるいはPeters異常症を発症している家族内でCYP1B1変異のホモ接合体が検出されたことに注目し、CYP1B1変異の有害な影響を緩和または悪化させる可能性のある眼球表現型の修飾因子の存在を示唆した。

.0021 前眼部形成異常 6
CYP1B1、1-bp欠失、830t
von Hippelの内角膜潰瘍（ASGD6; 617315）を呈する前眼部形成異常の2週齢のメキシコ人男児において、Oliva-Bienzobasら（2017）は、CYP1B1遺伝子の1-bp欠失（c.830delT、ENST00000610745.4）のホモ接合性を同定し、即時停止コドン（leu277-to-ter; L277X）をもたらすと予測されるフレームシフトを引き起こした。この欠失は血縁関係にある両親のヘテロ接合性に存在し、1000 Genomes Project、NHLBI ESP、ExACのデータベースでは発見されなかった。

www.omim.org/entry/601771