CYBB

CGD91-phox
CY24B_HUMAN
cytochrome b(558) subunit beta
cytochrome b-245 heavy chain
cytochrome b-245, beta polypeptide
cytochrome b558 subunit beta
GP91-1
GP91PHOX
neutrophil cytochrome b 91 kDa polypeptide
p91-PHOX
superoxide-generating NADPH oxidase heavy chain subunit

チトクロームb(-245)は、p91-phoxβポリペプチド（CYBB）とp22-phoxαポリペプチド（CYBA）のヘテロ二量体で構成され、貪食細胞NADPHオキシダーゼの必須成分です。この酵素複合体は、活性化されると殺微生物作用を持つスーパーオキシドや他の酸化物質を大量に生成し、免疫系における病原体の排除に重要な役割を果たします。さらに、活性型NADPHオキシダーゼは、p47-phox、p67-phox、p40-phox、およびGTP結合タンパク質（マクロファージではRAC1、好中球ではRAC2）を含む複数の細胞質タンパク質も必要とします。チトクロームbは-245 mVの中点電位を持ち、558 nmの吸収帯を有することからチトクロームb(558)とも呼ばれます。CYBB遺伝子の産物はcgd91-phoxとしても知られています。

CYBB遺伝子はチトクロームb-245β鎖（p91-phox）の製造指示を提供し、これは免疫系で重要な役割を果たすNADPHオキシダーゼ酵素複合体の一部です。このβ鎖はα鎖（CYBA遺伝子でコードされる）と組み合わさり、NADPHオキシダーゼの正常な機能には両鎖が必要です。主に食細胞によって活性化されるこの複合体は、細菌や真菌などの病原体を捕捉して破壊し、好中球の活性を調節して炎症反応を最適化し、身体へのダメージを最小限に抑える役割を担っています。

外敵の侵入は食細胞を活性化し、NADPHオキシダーゼの活動を促します。この酵素複合体は酸素を有毒なスーパーオキシド分子に変換し、これがさらに過酸化水素や次亜塩素酸などの化合物を生成する基になります。これらの活性酸素種は、病原体を殺す強力な手段として機能し、身体を守るために重要な役割を果たします。

Chronic granulomatous disease, X-linked 　X連鎖慢性肉芽腫症　306400 XLR　3

Immunodeficiency 34, mycobacteriosis, X-linked X連鎖性家族性非定型抗酸菌症（免疫不全症34）　　300645 XLR　3

Royer-Pokoraらは1986年に、X連鎖性慢性肉芽腫性疾患（CGD）の異常遺伝子を、特定のタンパク質に触れることなく、染色体上の位置を基にクローニングする、いわゆる「ポジショナル・クローニング」または「逆遺伝学」の手法を用いた最初の例を示しました。この研究は、染色体ウォーキング実験の一環として行われました。彼らは、ジメチルホルムアミドで処理されたヒト白血病細胞からcDNAを単離し、Xp21に位置するCGD/DMD複合体の欠損を持つ患者からのRNAと比較しました。その結果、CGDの患者では、特定の遺伝子の転写産物が欠損または構造異常であることが明らかになりました。

Dinauerらは1987年に、推定されるCGD遺伝子から得られたcDNA配列に基づく合成ペプチドに対する抗体を用いて、CGD患者には存在しない相対分子量90kDの好中球蛋白を検出しました。この抗血清は、チトクロームbの主要な成分であるグリコシル化された90kDポリペプチドとグリコシル化されていない22kDポリペプチドの複合体とも反応しました。これにより、CGDタンパク質の一部が、機能的なチトクロームb複合体を形成するために重要であることが示唆されました。

Teahanらは、シトクロームbのβ鎖タンパク質を精製し、そのN末端からの43アミノ酸の配列を決定し、CGD遺伝子の配列と高い相同性を示しました。これは、シトクロームb(-245)がCGD患者の細胞から欠損していることを示す証拠の一つです。

Orkinは、X連鎖性CGDの遺伝的基盤の解明が、遺伝子クローニングと生化学的データの両方に依存していると述べ、これは未知の産物がシトクロームb複合体の一部であることを示唆しています。これらの研究は、遺伝子の位置情報と生化学的特性を組み合わせることで、CGDの原因となる遺伝子異常を理解する上での重要なステップとなりました。

ポジショナルクローニングによる研究進展を経て、CYBB遺伝子の位置が明らかにされました。Royer-Pokoraたち（1986年）による最初の研究で、CYBB遺伝子は染色体Xp21に位置していることが同定されました。この発見は、慢性肉芽腫性疾患（CGD）における遺伝子の役割を理解する上での重要な一歩でした。

その後、Gross（2014年）の研究では、CYBB配列（GenBank AF469769）と最新のゲノム配列（GRCh38）とのアラインメントに基づき、CYBB遺伝子がさらに詳細に染色体Xp11.4にマッピングされました。この研究により、CYBB遺伝子の位置がより正確に定められ、遺伝学的研究や疾患の診断において重要な情報が提供されました。

Brockdorffたち（1988年）は、マウスにおけるCYBB遺伝子の位置を特定するための研究を行い、クローニングしたCYBB遺伝子を用いて、種間交雑Mus domesticus/M. spretusのX染色体にマッピングしました。この研究により、CYBB遺伝子のマウスホモログの位置が明らかになり、ヒトとマウスの比較遺伝学的研究に役立つ基盤が提供されました。

これらの研究は、CYBB遺伝子の位置を特定し、慢性肉芽腫性疾患の分子生物学的基盤を理解する上で重要な役割を果たしています。遺伝子のマッピングは、遺伝性疾患の研究において基礎的な手法であり、これにより遺伝子機能の解析、疾患の分子診断、治療法の開発に必要な情報が得られます。

分子遺伝学の研究は、細胞内シグナル伝達、疾患のメカニズム、および免疫系の機能における遺伝子の重要な役割を示しています。

Jacksonら（2004）の研究では、gp91-phoxまたはp47-phoxのいずれかを欠損したマウスT細胞が、Erk（MAPK3）およびMek（MAP2K1）の活性化の亢進、食細胞型NADPHオキシダーゼの発現低下、そしてTh1型サイトカイン分泌の相対的増加を示すことが報告されました。これは、慢性肉芽腫性疾患（CGD）患者においても同様の変化が観察される可能性を示唆しています。

Savinaら（2006）による研究では、樹状細胞（DC）が病原体や感染細胞からの抗原をCD8陽性T細胞に提示する過程において、ファゴソームのpHを初期段階でアルカリ化するメカニズムが明らかにされました。このアルカリ化は、液胞ATPアーゼの不活性化により起こり、特にgp91-phoxを欠損したDCではファゴソームの酸性化が促進され、抗原の交差提示が非効率になることが示されました。これはNOX2が好中球における自然免疫応答だけでなく、DCにおける適応免疫にも関与していることを示唆しています。

Prosserら（2011）の研究では、心臓細胞におけるNOX2の役割が示されました。生理的伸張が還元型NOX2を活性化し、これが微小管に依存するプロセスで活性酸素種（ROS）を産生し、心筋細胞のCa(2+)シグナル伝達を調節することが明らかにされました。このメカニズムは、心筋症や不整脈の発生において重要な役割を果たしている可能性があります。

また、Thomasら（2017）の研究では、Eros（CYBC1）が小胞体（ER）でgp91phoxおよびp22phoxと共局在し、これらの分子と直接相互作用すること、さらにErosがgp91phoxとp22phoxの発現に必要であることが示されました。これは、NADPHオキシダーゼ複合体の組み立てと機能におけるErosの重要な役割を示唆しています。

これらの研究は、遺伝子の変異や機能が免疫応答、病態メカニズム、細胞シグナル伝達にどのように影響を与えるかを理解するための基盤を提供します。

X連鎖性慢性肉芽腫症

X連鎖性慢性肉芽腫症（CGD）は、主に免疫系に影響を与える遺伝性の疾患で、感染症に対する抵抗力が低下します。X連鎖性CGD（CGDX；306400）のシトクロムb陽性バリアントにおけるDinauerらによる1989年の研究では、CYBB遺伝子にヘミ接合性ミスセンス変異（P415H；300481.0001）が同定されました。

Bolscherらは1991年に、シトクロムb陰性型およびシトクロムb陽性型のX連鎖性CGD患者6人のCYBB遺伝子に6種類の点突然変異（300481.0002-300481.0007）を同定しました。

de Boerらによる1998年の研究では、2人の兄弟がCYBB遺伝子の異なる変異によりCGDを発症した家族が報告されました。一人はエクソン5を構成する3kbの欠失、もう一人はエクソン6と7を構成する3.5kbの欠失がありました。母親の白血球から採取したゲノムDNAをRFLPで解析した結果、母親は正常なCYBB配列に加えて両欠失の保因者であり、三体モザイクであることが示されました。この結果から、突然変異は母親の初期胚発生時に起きたと推測されます。

Noackらは2001年に、体細胞性トリプルモザイクの2例目を報告しました。この症例では、イントロン11に12bpが挿入され、エクソン12が欠失していました。患者の祖母はキメラであり、正常な対立遺伝子、患者の対立遺伝子、そして患者の対立遺伝子に隣接する部位に4ヌクレオチドが挿入された対立遺伝子と、イントロン11内の1.5kbの欠失を持っていました。

Raeらは1998年に、X連鎖性CGDの原因となるCYBB遺伝子の突然変異を131の連続した独立した血統で同定しました。この研究では、103種の特異的変異が検出され、変異の種類には大小の欠失、フレームシフト、ナンセンス変異、ミスセンス変異、スプライス領域変異、調節領域変異が含まれました。CYBB遺伝子内の変異の分布は非常に不均一であり、変異の不均一性と優勢な遺伝子型の欠如から、この疾患は多くの異なる変異事象を表していることが示されました。

X連鎖性家族性非定型抗酸菌症（免疫不全症34）

Bustamanteらによる2011年の研究では、X連鎖性家族性非定型抗酸菌症（免疫不全症34、IMD34; 300645）を持つ2つの血統の男性7人におけるCYBB遺伝子のミスセンス変異（300481.0022および300481.0023）が同定されました。これらの男性はすべて、変異対立遺伝子をヘミ接合体として持っていましたが、調査された他の健康な男性親族はこの変異を持っていませんでした。また、検査された11人の義務的保因女性全員が変異対立遺伝子のヘテロ接合体でした。

この研究の特筆すべき点は、罹患した男性および他の家族メンバー全員が、循環する好中球および単球において正常なNADPHオキシダーゼ活性を有していることが見出された点です。これは、慢性肉芽腫病（CGD）やそのバリアントを持つ患者とは異なる所見です。しかし、MCSFの存在下で単球からマクロファージへのin vitroでの分化を行った際、患者由来のマクロファージではNADPHオキシダーゼ活性の障害が観察され、カルメット・ゲリン桿菌（BCG）の増殖を制御する能力が低下していました。この活性の障害は、患者のB細胞株でも確認されました。

イムノブロット分析により、患者の好中球と単球でのCYBBの発現が減少しており、単球由来のマクロファージではその減少がさらに顕著であることが示されました。免疫組織化学的には、患者のリンパ節マクロファージにおけるCYBBの産生障害が示されました。

これらの所見から、Bustamanteらは、CYBB変異がこれらの成人患者におけるマクロファージの機能障害を引き起こしたが、顆粒球や単球の機能には影響を与えなかったと結論付けました。この研究は、特定の遺伝的変異が免疫系の特定の部分にどのように影響を与えるかを理解する上で重要な洞察を提供します。

酸化還元ストレスと炎症の亢進は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の進行に関係しているとされています。Mardenらは2007年に、ALS関連のGly93-Ala変異（G93A）を持つヒトのSOD1遺伝子を過剰に発現させたトランスジェニックマウスでNox1やNox2の欠損が運動ニューロン疾患の進行に与える影響を調査しました。Nox1またはNox2のどちらかが欠損している場合、疾患の進行が顕著に遅れ、特にNox2の欠損がある場合には生存率が有意に改善されました。女性マウスでは、Nox1またはNox2遺伝子の1コピーが欠損していると生存率が向上し、このことからNox1やNox2の表現の50%減少がALSの治療に有効である可能性が示唆されました。これにより、NOX1とNOX2がALSの進行に関与していることが示されました。

Deffertらは2014年に、CGD（慢性肉芽腫症）におけるマイコバクテリア感染症例を調査し、300例近くを発見しました。彼らは異なるCGDモデルマウスを使用してBCG感染の影響を調べ、これらのマウスがBCG感染に対して非常に高い感受性を持ち、重篤な体重減少、好中球の多い出血性肺炎、および高い死亡率を示したことを報告しました。細菌の量は中程度にしか増加していませんでしたが、Cybb特異的なレスキューによりBCGに対する抵抗性が回復しました。CGDマウスでは活性酸素の生成が見られず、Tnf、Ifng、Il17、Il12、および好中球走化性因子であるCxcl1の放出が感染後早期に急増しました。また、マクロファージは野生型マウスでは肉芽腫に集まるのに対し、CGDマウスでは肺内でびまん性に分布していました。Deffertらは、NADPHオキシダーゼの欠損がサイトカイン産生の増加と肉芽腫形成の減少を通じてBCG感染の重症度を増加させると結論づけました。

アレリックバリアント（23の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖、バリアント
チトクロームb, プロ415ヒス
チトクロームb陽性X連鎖性CGD（306400）のバリアント型患者において、Dinauerら（1989）はCYBB遺伝子のC-A転座を証明し、その結果、成熟タンパク質においてpro415からhis（P415H）への置換が生じた。

.0002 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖、バリアント
CYBB, GLY389ALA
バリアントX連鎖性CGD(306400)の患者において、チトクロームbの発現が残存しており、Bolscherら(1991)はCYBB遺伝子のG-to-C転座を同定し、その結果、gly389-to-ala(G389A)置換が生じた。

.0003 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖性
CYBB、HIS209TYR
古典的CGD(306400)の患者において、Bolscherら(1991)はCYBB遺伝子のCからTへの変化を同定し、his209からtyrへの置換(H209Y)をもたらした。

.0004 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖性
CYBB、ARG73TER
古典的なCGD(306400)の患者において、Bolscherら(1991)はCYBB遺伝子のナンセンス変異を同定した：CからTへの変化により、arg73からterへの置換(R73X)が生じた。

.0005 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖、バリアント
CYBB、CY244SER
バリアントCGD(306400)の患者において、Bolscherら(1991)はCYBB遺伝子のT-to-C転移を同定し、cys244-to-ser(C244S)置換をもたらした。

.0006 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖、バリアント
CYBB, ALA156THR
CGDのバリアント型(306400)の患者において、Bolscherら(1991)はCYBB遺伝子のGからAへの転移を同定し、ala156からthrへの置換(A156T)をもたらした。

.0007 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖、バリアント
CYBB、HIS101ARG
CGDの古典型(306400)の患者において、Bolscherら(1991)はCYBB遺伝子のA-to-G転移を同定し、his101-to-arg(H101R)置換をもたらした。

.0008 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖性
CYBB, EX12DEL
X連鎖性CGD(306400)の患者において、Schapiroら(1991)は、CYBB遺伝子のヌクレオチド1464-1491(Orkin(1989)のシステムに従って番号が付けられている)を含む30ヌクレオチド欠失を同定した。コードされたポリペプチドは通常570アミノ酸から構成されるが、488-497残基を欠くことが予測された。欠失はgp91-phox遺伝子のエクソン12の5-プライム末端から正確に始まっていたので、3-プライムスプライスアクセプター部位の変異が疑われた。AG 3-プライムアクセプタージヌクレオチドにAからGへの変異が見つかった。エクソン12のコード配列の下流のクリプトアクセプター部位が、変異遺伝子のmRNAスプライシングの際に使用されたに違いない。患者は69歳の白人男性で、血液培養でPseudomonas cepaciaが陽性となった発熱性疾患に罹患するまで、先行感染もなく健康状態は良好であった。家族歴は、この男性の娘の息子が推定CGDを合併したP.セパシア肺炎により5歳で死亡していることが特徴的であった。祖父の健康状態が良好であったことから、酸素非依存性の微生物殺傷経路の重要性と、インターフェロンガンマ（147570）や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（138960）などのサイトカインがin vivoで食細胞の機能を増強することが強調されたのかもしれない。

.0009 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性
cybb, arg226ter
Curnutteら（1992）は、好中球が検出可能なレベルのスーパーオキシドを生成できず、ニトロブルーテトラゾリウムテストで一様に非反応性であったX連鎖性CGD（306400）の女性を報告した。この患者はCYBB遺伝子の688C-T変異のヘテロ接合体であり、arg226-to-ter（R226X）ナンセンス変異を生じていることが判明した。この突然変異は母親にも父親にも存在しなかった。この患者はまた、ヌクレオチド1311Tまたは1311Cを含むG6PD多型のヘテロ接合体であった（305900.0018）。Curnutteら(1992)は、この多型がcDNAのPCR増幅によって、ある組織でどちらのX染色体が活性かを決定する方法を提供すると指摘した。mRNAは活性のあるX染色体からのみ作られるので、この方法により組織サンプル中のX染色体の活性比を決定することができる。増幅されたcDNAの人工混合物では、1：20という低い比率が検出された。全人種の女性の20〜50％がヌクレオチド1311多型のヘテロ接合体である。この方法の感度の限界の範囲内で、患者の顆粒球はすべてmRNA産生にX染色体の一方、すなわち父親が寄与した方のみを使用していた。この突然変異は父親の体細胞には見られなかったので、おそらく父親の生殖細胞系列に生じた新しい突然変異であろう。

.0010 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖性
CYBB、IVS3、G-A、+5
慢性肉芽腫性疾患(306400)の家族において、de Boerら(1992)はCYBB遺伝子のイントロン3のドナースプライス部位の5番目の塩基でGからAへの転移を証明し、その結果エクソン3がスキップされた。妊婦は保因者と診断された。絨毛膜絨毛生検からPCR増幅したゲノムDNAを分析したところ、男性胎児にも同じ変異が認められた。診断は妊娠終了後に通常の方法で確認された。

.0011 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性
CYBB、ASP500GLY
X連鎖性CGD(306400)の患者において、Leusenら(1994)はCYBB遺伝子のエクソン15に1511A-G転移を同定し、asp500からgly(D500G)への置換をもたらした。この突然変異は、患者の好中球における正常量の非機能性シトクロムb(558)と関連していた。gp91-phoxのAsp-500はp47-phoxとp67-phoxの安定な結合に重要な領域に存在する。

.0012 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性、バリアント
CYBB、HIS101TYR
X連鎖性慢性肉芽腫性疾患(306400)と診断された患者において、Tsudaら(1998)はCYBB遺伝子のC-T転移を報告し、his101-tyr(H101Y)置換をもたらした。この患者はO(2)を形成するNADPHオキシダーゼ活性を完全に欠失したが、免疫ブロット分析によりp22-phoxとgp91-phoxがコントロール量の約10%で検出された。これらの結果は、gp91-phoxのヒスチジン-101がシトクロム-b(558)のヘム結合リガンドの一つであることを証明した。

.0013 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性
cybb, 250gcg-gca
Ishibashiら(2000)はCGD(306400)の2人の兄弟でCYBB遺伝子のスプライシング変異を発見した。エクソン3の最後の3塩基がGCGからGCAに変換され、その結果mRNAの一部でエクソン3が欠失した。正常スプライシングと交互スプライシングされたmRNAの発現比は、発端者と罹患した兄弟とで異なっていた。欧米諸国（Roos et al., 1996; Rae et al., 1998）および中国（Hui et al., 1996）から同じ変異を持つ5家族が報告されている。Raeら(1998)が報告した症例では、mRNAの配列が正常と交互にスプライシングされていた。この同じ突然変異を持つ別の患者は報告時37歳で、比較的元気であった。彼の兄は9歳の時に敗血症で死亡し、彼の娘はCGD保因者と診断されていた。Eissaら(1996)の研究に基づき、石橋ら(2000)はサイトカインがCYBB遺伝子のmRNAのスプライシング効率または安定化に影響を与える可能性を提起した。

.0014 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性
CYBB, IN5, L1 INS
Long interspersed nuclear element-1（LINE-1、またはL1エレメント；151626参照）は、ゲノム中に高コピー数で存在するDNAエレメントで、能動的なレトロトランスポジションが可能である。Meischlら(2000)は、LINE-1配列は13例のヒト疾患に関与しており、ほとんどの場合、罹患した遺伝子のコード配列への挿入が原因であると述べている。彼らは、CYBB遺伝子のイントロン配列へのL1挿入によるCGD患者(306400)について述べた。内部転位により、イントロン5への挿入は新しいスプライス部位を導入した。その結果、2つのL1断片が新たなエクソンとして転写産物に導入され、エクソンコード配列がスキップされるという極めて不均一なスプライシングパターンが生じた。野生型のcDNAが見つからなかったことから、このメカニズムが患者の表現型の原因であると考えられた。L1フラグメントは転写活性を持つLINEのTaサブセットに属し、これらのエレメントが遺伝子の転写されたコード配列を変更する新しいメカニズムを示した。

.0015 慢性肉芽腫性疾患 x連鎖性
CYBB, 252G-A
Ishibashiら(2001)は、4人の姉妹の息子である4人兄弟姉妹の5人の男性いとこがCGD(306400)を有し、CYBB遺伝子のエクソン3の最後のヌクレオチドに252G-A転移があり、最後のコドンがGCGからGCAに変化している日本人の家族を報告した。この変異は転写的には不活性であるが、スプライシングを阻害した。13歳、17歳、16歳のいとこ3人にインターフェロン-γを1回皮下投与したところ、好中球のスーパーオキシド生成能が大幅に増加し、CYBB遺伝子の転写産物のスプライシング異常が部分的に修正された。この家系の3人の子孫は重度の細菌感染症で若くして死亡しており、CGDであることが示唆された。著者らは、2人の患者の顔の難治性尋常性ざ瘡がインターフェロン-γによる治療で消失したことを指摘している。

.0016 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性、バリアント
CYBB、HIS303ASN
Stasiaら(2002)は、シトクロムb(558)が正常レベルで存在するが機能的でないX連鎖性CGD(306400)の非典型的な男性2例を報告した。これらの男児は研究当時16歳であった。1人の男児は生後9ヵ月でカルメット・ゲラン菌（BCG）による反応とそれに伴う腋窩リンパ節炎を呈した。8歳の時に黄色ブドウ球菌による肝膿瘍を発症し、好中球のNBT減少がないことからCGDと診断された。NBTスライドテストでは、父親は正常値、母親は中間の値を示し、2人とも健康であった。母方の初従姉妹も同様の臨床経過を示し、8歳でCGDと診断された。Stasiaら（2002）は、CYBB遺伝子に2つの塩基置換（919C-Aと923C-G）を同定し、その結果、タンパク質のC末端尾部にhis303-to-asn（H303N）とpro304-to-arg（P304R；300481.0017）の変化が生じた。いとこの母親は野生型と変異型の対立遺伝子を有していた。FADは患者とその両親ともに好中球膜に正常量で存在した。変異型gp91-phoxは依然としてプロトンチャンネルとして機能していたが、細胞質因子p47-phoxとp67-phoxの膜画分への結合は強く阻害されていた。Stasiaら(2002)は、残基303と304はNADPHオキシダーゼ複合体の安定なアセンブリーと電子伝達には重要であるが、プロトンチャンネル活性には重要ではないと結論づけた。

安定的にトランスフェクトされたPLB-985細胞において、Biondaら（2004）は、H303N変異がNADPHオキシダーゼ活性を完全に阻害するのに対して、P304R変異は野生型の4%にまで低下させることを示した。H303N変異体細胞ではNADPHオキシダーゼのアセンブリーが阻害されたが、P304R変異体ではトランスロケーションが弱まっただけであった。Biondaら(2004)は、どちらの変異も多型ではないと結論づけた。

.0017 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖性
CYBB、プロ304ARG
300481.0016、Stasiaら（2002）、Biondaら（2004）を参照。

.0018 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖性
CYBB、IVS5、G-T、+978
NBTを低下させない好中球と中耳炎の既往を示す慢性肉芽腫性疾患(306400)の生後9ヶ月の男児において、Noackら(2001)はCYBB遺伝子の異常なイントロン変異を同定した：イントロン5の978G-T転位は新規の5プライムスプライスサイトを作り、複数の異常なmRNA産物をもたらした。母親は生涯にわたって慢性の皮膚膿瘍の病歴があり、小児期には常染色体劣性CGD（233690）と診断された。成人後、NBT試験で15％の陽性細胞、ジヒドロローダミンフローサイトメトリーで10％の陽性細胞が認められ、X不活性化が歪んだX連鎖性CGDの保因者であることが示唆された。

.0019 肉芽腫性疾患、慢性、X連鎖性
CYBB、EX4、L1 INS
慢性肉芽腫性疾患(306400)のオランダ人男性患者において、Brouhaら(2002)は、2q24.1上の前駆体L1遺伝子座の部位からLRE3と呼ばれるL1レトロトランスポーザブルエレメントのCYBB遺伝子のエクソン4への挿入を同定した。彼らはユニークな多型C-primeトランスダクションを用いて、L1レトロトランスポジションイベントが減数第一分裂中の母体一次卵子で起こった可能性が高いことを示した： CYBB、第VIII因子(300841)、ジストロフィン(DMD; 300377)である(Ostertag and Kazazian, 2001)。Brouhaら(2002)は、これら3つの遺伝子がL1ホットスポットなのか、あるいはL1活性のこのように見える集団が確認バイアスの結果なのかは未確定であると述べている。

.0020 慢性肉芽腫性疾患、x連鎖性
CYBB、IVS1、T-C、+6
Ezekowitzら(1988)によって最初に報告されたX連鎖性CGD(306400)の患者において、Raeら(1998)はCYBB遺伝子のイントロン1の5-プライムスプライスサイトにおけるT-C変化を同定し、その結果p91-phoxのレベルが低下した。この患者において、Ezekowitzら(1988)は、食細胞の活性化因子であるインターフェロン-ガンマ(IFNG; 147570)が、顆粒球および単球によるスーパーオキシド産生を5〜10倍に増加させ、それに比例して顆粒球の殺菌活性が上昇し、食細胞のシトクロムbおよび免疫反応性シトクロムb重鎖の細胞内含量が増加することを見出した。しかし、他のCGDグループの研究では、食細胞のスーパーオキシド生成の明らかな増加は観察されなかった。そのため、Ezekowitzら(1988)の患者は例外的な症例であると考えられた。Condino-NetoとNewburger(2000)は、IFN-γがその患者のCYBB遺伝子の転写産物のスプライシング効率を改善し、正常な転写産物の核内輸出を増大させることによって、イントロン変異による核内プロセシングの欠陥を修正したと提唱した。

.0021 肉芽腫性疾患、慢性、x連鎖、体細胞モザイク
Cybb, 90ccg-ggt
CGD(306400)を持つイラク出身の80歳の女性において、Wolachら(2005)はCYBB遺伝子のヘテロ接合型の新規体細胞突然変異を同定した：配列88-93TACCGGにおいて、ヌクレオチドCCGがGGTに変化し、tyr30-to-ter(Y30X)およびarg31-to-val(R31V)の置換が生じた。この患者の白血球では、非変異型CYBB対立遺伝子は明らかに不活化されていた。彼女の好中球の0.4〜2％だけがNADPHオキシダーゼ活性を示した。このようなX染色体不活性化の極端な偏りは、CYBB突然変異が存在しない頬粘膜細胞では見られなかった。メモリーTリンパ球のDNAでは突然変異はほとんど検出されなかった。Wolachら(2005)は、この患者はCYBB突然変異の体細胞モザイクを示し、それはおそらく生涯のうちに骨髄で生じたものであろうと結論づけた。この患者は66歳まで正常で健康な生活を送っていた。その後、セラチア菌敗血症、再発性肺炎（5回）および副鼻腔炎（2回）、黄色ブドウ球菌性前脛骨膿瘍、アシネトバクター性皮膚膿瘍、大腸菌感染症およびカンジダ・アルビカンス尿路感染症のため、8年間で約30回の入院を経験した、 プロビデンシア骨髄炎および敗血症性関節炎、化膿性腺炎、肝嚢胞および石灰化病変、汎ぶどう膜炎、炭疽、膣潰瘍、アフタ性口内炎、壊疽性膿皮症、顔面および四肢の血管炎様皮疹。74歳で慢性肉芽腫性疾患と診断された後、トリメトプリム-スルファメトキサゾールの予防的連日投与が奏功し、入院や関連感染症はみられなくなった。

.0022 免疫不全 34
cybb, glu231pro
Bustamanteら（2007）が以前に報告したX連鎖性家族性非定型抗酸菌症（IMD34；300645）を有する4人の母系血縁フランス人男性において、Bustamanteら（2011）は、CYBB遺伝子のエクソン7にAからCへの転座を同定し、その結果、タンパク質の第3細胞外ループにglu231からpro（Q231P）への置換が生じた。この変異により、マクロファージでは呼吸バーストが障害されたが、顆粒球や単球では障害されなかった。患者のうち3人はBCG病であり、BCG接種を受けていない1人は結核であった。それ以外の患者は健康で、臨床的な慢性肉芽腫性疾患（CGD；306400）はなく、この所見は臨床検査で確認された。

.0023 免疫不全 34
cybb, thr178pro
Bustamanteら（2011）は、X連鎖家族性非定型抗酸菌症（IMD34；300645）を有する3人の母系血縁のフランス人男性において、CYBB遺伝子のエクソン6におけるA-C転座を同定し、その結果、タンパク質の膜貫通領域にthr178-pro（T178P）置換が生じた。この変異はマクロファージにおける呼吸バーストに障害をもたらしたが、顆粒球や単球では障害をもたらさなかった。3人の患者はすべてBCG病であった。それ以外は健康で、臨床的な慢性肉芽腫性疾患（CGD；306400）はなく、この所見は臨床検査で確認された。

www.omim.org/entry/300481