CYBA

CY24A_HUMAN
cytochrome b light chain
cytochrome b(558) alpha chain
cytochrome b, alpha polypeptide
cytochrome b-245 light chain
cytochrome b-245, alpha polypeptide
cytochrome b558 subunit alpha
flavocytochrome b-558 alpha polypeptide
neutrophil cytochrome b 22 kDa polypeptide
p22phox
superoxide-generating NADPH oxidase light chain subunit

CYBA遺伝子は、食細胞の呼吸バーストにおいて中心的な役割を果たすNADPHオキシダーゼ（NOX）複合体に含まれるシトクロムb（-245）のαサブユニット（軽鎖）をコードしています。この酵素複合体は、体内での病原体との戦いにおいて重要な機能を持ちます。

一方、CYBB遺伝子（遺伝子番号300481）はX染色体上に位置し、シトクロムbβサブユニット（重鎖）をコードする遺伝子です。このβサブユニットは、αサブユニットと共にNADPHオキシダーゼ複合体の活性化に必要です。

Dinauerら（1990年）とSchapiroら（1991年）は、22kDの遺伝子産物をp22-phox（食細胞オキシダーゼ）と名付けました。De Boerら（1992年）もCYBA遺伝子の産物をシトクロームb(558)のαサブユニットまたはp22-phoxと呼んでおり、彼らはこの呼称について国際的な合意があることを言及しています。

このように、CYBAとCYBB遺伝子は、免疫系の病原体防御メカニズムにおいて不可欠なNADPHオキシダーゼ複合体の重要な構成要素を提供しています。

CYBA遺伝子は、シトクロムb-245α鎖（p22-phoxとしても知られる）というタンパク質の生産を指示します。このタンパク質は、NADPHオキシダーゼという酵素複合体を構成するサブユニットの一つで、免疫系で重要な役割を果たしています。シトクロムb-245α鎖は、CYBB遺伝子によってコードされるβ鎖と組み合わせて機能し、NADPHオキシダーゼ複合体の活性にはα鎖とβ鎖の両方が必要です。この複合体は主に食細胞において活性化し、細菌や真菌などの病原体を捕らえて破壊します。さらに、好中球という免疫細胞の活性を調節し、炎症反応を通じて治癒を促進し、身体へのダメージを最小限に抑える役割も担っているとされています。

病原体の侵入は食細胞を活性化させ、NADPHオキシダーゼの組み立てを促します。この酵素は酸素をスーパーオキシドという有毒な分子に変換する化学反応を触媒し、スーパーオキシドはさらに過酸化水素や次亜塩素酸などの強力な殺菌剤に変換されるための原料となります。これらの有毒な反応性酸素種は、貪食細胞が病原体を殺すために使用され、体内でのその増殖を防いで病気の発生を阻止します。

Chronic granulomatous disease 4, autosomal recessive　常染色体劣性慢性肉芽腫症4 　233690 AR　3　

Parkosらによる1988年の研究では、ヒト前骨髄球性白血病細胞から構築されたcDNAライブラリーを用いて、シトクロムbの軽鎖に対応するcDNAを単離しました。このcDNAは、195アミノ酸からなり、分子量22kDのタンパク質をコードしており、その中には高プロリン含量（10%）が含まれています。また、このタンパク質の一部は、ミトコンドリアのシトクロムc酸化酵素のヘム含有サブユニットと39%の同一性があることが分かりました。ノーザンブロット分析を通じて、様々な細胞株で0.8kbのmRNA転写物が検出されましたが、22kDのタンパク質は主に貪食細胞で発現し、他の細胞では翻訳が行われていないことが示唆されました。これは、大きなシトクロムbサブユニット、p91-phoxの発現がある細胞でのみ、安定なタンパク質が検出されることから、この大きなサブユニットがヘテロ二量体シトクロムbの集合を制御する可能性があると結論付けられました。

Fukuiらによる1995年の研究では、ラットの血管平滑筋細胞からNADPHオキシダーゼのシトクロムbαサブユニット（p22-phox）のcDNAを単離し、このラットの遺伝子がヒトとマウスの遺伝子と相同であることが明らかにされました。これらの発見は、シトクロムbサブユニットの生物学的役割と、異なる種間での保存された機能についての理解を深めるものです。

Dinauerら（1990年）による研究で、CYBA遺伝子が6つのエクソンから成り、全長が8.5キロベース（kb）に及ぶことが明らかにされました。

Bu-Ghanimらによる1990年の研究では、ヒトとげっ歯類（ロデント）の体細胞ハイブリッドのDNAを用いたサザンブロット分析を通じて、αサブユニットが16番染色体上の単一遺伝子座(CYBA)にコードされていることが明らかにされました。さらに、Dinauerらの同年の研究では、サザンブロット分析とin situハイブリダイゼーション（組織内ハイブリダイゼーション）の組み合わせを用いて、CYBA遺伝子が16q24に位置していることを示しました。

その後、Powellらによる2002年のゲノム配列解析を通じて、CYBA遺伝子がさらに具体的に染色体16q24.3にマッピングされたことが確認されました。これらの研究は、CYBA遺伝子の正確な染色体上の位置を特定し、この遺伝子の研究や、それに関連する疾患の理解に重要な情報を提供しています。

Ushio-Fukaiらの研究では、p22-phoxが血管NADH/NADPHオキシダーゼにおけるスーパーオキシドの生成に重要な役割を果たすことが示されました。このオキシダーゼは、スーパーオキシドアニオン（O2-）を生産し、この過程は好中球やマクロファージなどの食細胞による微生物の殺菌活動だけでなく、高血圧やアテローム性動脈硬化症といった疾患の発症にも関与しています。

Yazdanpanahらの研究では、リボフラビンキナーゼ（RFK）がTNFR1（タンパク質）とNADPHオキシダーゼを結びつける役割を果たしていることが発見されました。RFKは、TNFによって誘導されるNADPHオキシダーゼの活性化に不可欠であり、この過程においてFADの合成を制御しています。この研究は、RFKがNADPHオキシダーゼの組み立てと活性化において中心的な役割を果たすことを示しています。

Thomasらの研究では、Eros（CYBC1）が小胞体（ER）でgp91phoxおよびp22phoxと共局在し、これらのタンパク質の発現と分解を制御していることが示されました。Erosの欠如は、gp91phoxとp22phoxの発現に必要であり、この発見はErosがNADPHオキシダーゼ複合体の機能において重要な役割を果たしていることを強調しています。

これらの研究は、NADPHオキシダーゼ複合体の構成要素や調節因子が、細胞の酸化ストレス応答や炎症、さらには疾患の進行にどのように影響を与えるかについての理解を深めるものです。スーパーオキシドの生成と制御は、健康維持だけでなく病態の発展にも重要な役割を担っていることが示されています。

常染色体劣性チトクロムb陰性慢性肉芽腫性疾患（CGD4）

CGD4は、白血球の一種である好中球が細菌や真菌を殺す機能を持つ酸化バーストの際に必要なチトクロムbを欠くことで特徴付けられる疾患です。この疾患は重度の感染症を引き起こしやすくなります。

Dinauerらによる1990年の研究では、CYBA遺伝子に4つの変異が同定されました。この遺伝子は、チトクロムbをコードする遺伝子の一つで、p22-phoxサブユニットをコードしています。この変異は、CGD4の原因となっています。

Yamadaらは2000年に、CYBA遺伝子に2つの新規変異を発見しました。1人の患者にはエクソン1にホモ接合性のナンセンス変異が、他の2人の患者にはエクソン2に同じホモ接合性のミスセンス変異が見られました。重度の表現型を持つ患者と軽度の表現型を持つ患者の間で、p22-phoxの発現と顆粒球呼吸バースト活性の差が観察されました。

さらに、Teimourianらは2008年に、イラン人7家族からのCGD4患者8人において、CYBA遺伝子のホモ接合体変異または欠失を同定しました。これらの患者は、肺炎やリンパ節炎、肝膿瘍、化膿性皮膚炎といった再発性の重症感染症を経験しており、4人は1歳前に症状が始まっています。

これらの研究は、CYBA遺伝子の変異がCGD4の原因であり、患者の表現型に影響を与えることを示しています。また、遺伝的変異の特定は、疾患の診断や治療に役立つ重要な情報を提供します。

心血管疾患

心血管疾患における遺伝的要因の研究で、Parkosら（1988年）は、CYBA遺伝子の242C-T多型（rs4673; 608508.0008）を記述しました。この多型は、ヒスチジンの残基をチロシンに変えるものです。Bedardら（2009年）は、この242C-T SNPが、ATGコドンからのナンバリングに基づいて214T-C（Y72H）とも呼ばれることを指摘しました。

Inoueら（1998年）の研究では、日本人集団において242T多型の存在が冠動脈疾患（CAD）のリスクを低下させることが示されました。CAD患者は血管の酸化ストレスが増加し、内皮機能が低下しているため、この発見は特に重要です。

一方、Liら（1999年）は、CADの診断のために血管造影を受けた252人の米国人患者（うち83％が白人）における242T多型の頻度を調査しました。彼らの研究では、CAD患者と血管造影上正常だった患者間で242T対立遺伝子の有病率に差がなく、アセチルコリンやニトロプルシドナトリウムによる冠動脈の反応も、242T対立遺伝子の有無に関わらず有意な差は見られませんでした。全患者集団におけるCC遺伝子型は39％、TC遺伝子型は45％、TT遺伝子型は16％で、T対立遺伝子の頻度は冠動脈が正常な患者で0.34、CAD患者で0.42でした。また、T対立遺伝子の頻度は日本人集団に比べて米国人集団で約4倍高かったと報告されています。

これらの研究結果は、心血管疾患のリスクと遺伝的要因の関連について貴重な洞察を提供し、特定の遺伝子多型が地域や民族によって異なる影響を持つ可能性があることを示唆しています。

Nakanoら（2008年）の研究では、誘導変異型nmf333マウスがCyba遺伝子のtyr121からhisへの変異（Y121H）によりp22-phoxタンパク質を欠損していることを明らかにしました。このホモ接合変異を持つマウスは、食細胞のスーパーオキシド産生不足とNADPHオキシダーゼの活性欠如によって特徴づけられる慢性肉芽腫性疾患を発症しました。また、これらの変異マウスは壊死性のB. cepacia肺炎に非常に罹患しやすいことが示されました。さらに、内耳における耳小骨と珠小骨の完全な欠損により、重篤な平衡障害を示しました。野生型Cyba遺伝子を持つトランスジェニックマウスでは、これらの異常が回復しました。内耳の胚内リンパ管におけるCybaの発現が確認され、生後12日目には減少しました。これらの所見から、Nakanoらは、内耳の内リンパにおけるNOX活性が局所的なイオン濃度とpHの調整を行い、炭酸カルシウムの結晶化を促進することで耳小骨の形成に寄与する可能性があると提案しました。ただし、CYBA関連疾患を持つ人間では平衡障害が報告されていないという点も指摘されています。

アレリックバリアント（12例）：ClinVar はこちら

.0001 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
cyba、10-kb欠失
常染色体劣性遺伝のシトクロムb陰性CGD-4 (CGD4; 233690)の患者で、その両親はいとこ同士であったが、Dinauerら(1990)は、CYBA遺伝子の極端な5-プライムコード配列以外のすべてを除去したCYBA遺伝子の約10kbの大きな欠失のホモ接合性を発見した。この患者はもともとBaehnerとNathan（1968）によって報告されていた。

.0002 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA、1-bp欠失、272c
常染色体劣性チトクロムb陰性CGD (CGD4; 233690)の患者において、Dinauerら(1990)はCYBA遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：1-bp欠失(c.272delC)はフレームシフトと早期終結をもたらし、c.297G-A転移はarg90-gln(R90Q)置換をもたらす(608508.0003)。この患者は1987年にCurnutteらによって報告されている。

.0003 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA、ARG90GLN
Dinauerら(1990)による常染色体劣性チトクロームb陰性CGD(CGD4; 233690)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCYBA遺伝子のarg90-to-gln(R90Q)変異については、608508.0002を参照のこと。

De Boerら(1992)は、R90Q変異のホモ接合体である初従兄弟の両親を持つ1家族から3人のシトクロムb陰性CGD患者を報告した。

.0004 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4型
CYBA、SER118ARG
常染色体劣性遺伝のシトクロムb陰性CGD（CGD4; 233690）の患者において、Dinauerら（1990）は、382C-A転座のホモ接合性を見いだし、その結果、ser118からarg（S118R）への置換が生じた。

.0005 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA、プロ156GLN
常染色体劣性遺伝のチトクロムb陰性CGD(CGD4; 233690)を持つ22歳の白人女性において、Dinauerら(1991)は、CYBA遺伝子に非保存的pro156-to-gln(P156Q)を予測するホモ接合性のC-to-A転座を同定した。

.0006 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA, HIS94ARG
常染色体劣性遺伝のシトクロムb陰性CGD (CGD4; 233690)の患者、初恋の両親の子供において、de Boerら(1992)は、CYBA遺伝子の309A-G転移のホモ接合性を発見し、非保存的アミノ酸置換、his94-to-arg (H94R)をもたらした。

.0007 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA、IVS4DS、G-A、+1
いとこ同士の両親から生まれたシトクロムb陰性CGD (CGD4; 233690)の患者において、de Boerら(1992)はCYBA遺伝子のエクソン4の欠失のホモ接合性を発見した。この患者では、イントロン4の1位でGからAへの転移が認められた；したがって、エクソン4の欠失はスプライシングエラーの結果であった。

.0008 cyba多型
CYBA、HIS72TYR、242C-T
Parkosら(1988)はCYBA遺伝子のエクソン4に242C-T多型(rs4673)を同定し、his72からtyrへの置換(H72Y)をもたらした。日本人集団(Inoue et al., 1998)と米国人集団(Li et al., 1999)における頻度のデータが報告されている。Bedardら(2009)は、242C-T SNPは、ATGコドンからの番号付けに基づいて214T-C (Y72H)とも呼ばれることを指摘している。

活性酸素の発生

Bedardら（2009年）は、血縁関係のない健康な白人50人を対象に、7つのCYBA多型とNOX2依存性の活性酸素種（ROS）発生について解析した。著者らは11のハプロタイプを同定し、7つのハプログループに分類した。214T-C、521T-C（rs1049254、549C-T、V174A）、および3-prime UTR 24G-A（rs1049255、640A-G）のSNPを含む1つのハプログループのみが、活性酸素産生に有意な影響を及ぼし、他のハプロタイプと比較して活性酸素産生が著しく減少した。機能解析では、3-prime UTR SNP 24G-AのA対立遺伝子では、G対立遺伝子と比較してレポーター遺伝子活性が有意に低下することが示されたが（p = 0.0055）、ハプロタイプ解析では、活性酸素産生に対する観察された効果は、ハプロタイプCの強い寄与によるものであることが示された。Bedardら（2009）は、発表された報告に見られる矛盾は、ハプロタイプではなく個々のSNPの解析によるものかもしれないと示唆した。

.0009 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性、4型
CYBA, GLN3TER
チトクロムb陰性CGD（CGD4; 233690）を持つ33歳の日本人女性において、Yamadaら（2000）はCYBA遺伝子のエクソン1におけるナンセンス変異のホモ接合性を証明した。

.0010 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA, GLY24ARG
軽度のチトクロムb陰性CGD(CGD4; 233690)を持つ、おそらく血縁関係のない2人の日本人患者において、Yamadaら(2000)は、CYBA遺伝子のエクソン2における98G-A転移のホモ接合性を同定し、その結果、gly24-to-arg(G24R)置換が生じた。この変異は2人の患者で同定され、いずれの症例も両親の血縁関係はなかったことから、Yamadaら(2000)は、この変異は日本人に比較的よくみられる変異である可能性を示唆した。

.0011 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA、36bp欠失
Stasiaら(2002)は、常染色体劣性チトクロームb陰性CGD(CGD4; 233690)患者のp22-PHOX mRNAに変異があることを、RT-PCR増幅と塩基配列決定を用いて証明した。その欠損は、cDNAの翻訳開始コドンから315番目のエクソン5の始まりの21bpの欠失に伴う179bpの挿入であった。この欠損は患者の両親にも検出された。患者のゲノムDNAでは、イントロン4とエクソン5の間の連結配列に36bpのホモ接合性の欠失があった。このゲノム欠失はイントロン4の3プライム末端の15bpとエクソン5の始まりの21bpに相当した（対応するmRNAに見られるエクソン5の欠失と同じ）。スプライシングmRNAのエラーは、イントロン4のAGアクセプター部位の消失と、イントロン4の355-356位のAG配列を持つ暗号スプライス部位の利用によるものであった。

.0012 肉芽腫性疾患、慢性、常染色体劣性遺伝、4
CYBA、ARA125THR
軽度の常染色体劣性チトクロームb陰性CGD（CGD4; 233690）の患者において、Teimourianら（2008年）は、CYBA遺伝子のエクソン6におけるホモ接合性の373G-A転移を同定し、ala125-to-thr（A125T）置換をもたらした。この患者は、p22蛋白が検出されず、活性酸素の産生もなかったにもかかわらず、18歳の時に肺炎と肝膿瘍を発症した。

www.omim.org/entry/608508