CTSF

CATSF
CLN13

CTCF遺伝子がコードするカテプシンFは、システイン型エンドペプチダーゼ活性を持つと予測されています。

システイン型エンドペプチダーゼ活性は、特定のペプチド結合を切断してタンパク質を分解する能力を持つ酵素の一群に特有の機能です。この酵素の活性中心には、システイン残基が存在し、そのチオール（-SH）グループが触媒作用に重要な役割を果たします。システイン型エンドペプチダーゼは、プロテアーゼまたはペプチダーゼとも呼ばれ、リソソーム内や細胞外でタンパク質の分解に関与しています。

システイン型エンドペプチダーゼは、ペプチド結合の隣にある特定のアミノ酸残基を認識し、その結合を特異的に切断します。これにより、タンパク質はより小さなペプチドやアミノ酸に分解され、細胞のさまざまな生理的プロセスに利用されます。この酵素群は、細胞の代謝、シグナル伝達、細胞の死、免疫応答など、生命活動に不可欠な多くのプロセスに関わっています。

システイン型エンドペプチダーゼの活性は、pHやイオン濃度などの細胞内外環境によって影響を受けることがあり、これにより、細胞内でのタンパク質分解の調節が行われます。また、この酵素群は、病原体の侵入に対する防御や、疾患の発症においても重要な役割を担うことがあり、特定のシステイン型エンドペプチダーゼが過剰に活性化したり、活性が不足したりすることが、様々な病態の原因となることが知られています。

カテプシンFは、パパインファミリーに属するシステインプロテアーゼで、リソソーム内でのタンパク質分解に重要な役割を担います。カテプシンFは、シグナル配列、プロペプチド、そして触媒活性を持つ成熟領域を含む構造を持ちます。特にカテプシンFのプロペプチド領域は非常に長く、C末端ドメイン、リンカーペプチド、およびシスタチン様フォールドを持つN末端ドメインから構成されています。このシスタチン様ドメインは、システインプロテアーゼ阻害剤としての機能に関連していると考えられています。

カテプシンFはユビキタスに発現しており、特に神経細胞セロイドリポフスチン症13に関与する可能性があります。この遺伝子は染色体11q13に位置しており、近くにカテプシンWをコードする遺伝子が存在します。

カテプシンFは、N-グリコシル化部位を含むことから、エンドソームやリソソームへの標的化に関与するマンノース6-リン酸レセプター経路を介して運ばれる可能性があります。この酵素のユニークな構造と広範な発現パターンは、細胞内での多様な生物学的プロセスにおけるその役割を示唆しています。

カテプシンFはシステインプロテアーゼファミリーの一員で、リソソーム内のタンパク質分解に重要な役割を果たす酵素です。リソソームは細胞内でタンパク質の分解とリサイクルを行う場所であり、カテプシンFを含むシステインプロテアーゼはその主要な酵素の一つです。

カテプシンFは、シグナル配列、プロペプチド、そして触媒活性を持つ成熟領域を含む不活性の前駆体として合成されます。シグナル配列は、合成されたプロテアーゼが適切な細胞内コンパートメントに輸送されるのを助けます。マンノース6-リン酸レセプター経路を介して、これらのプロ酵素はエンドソームやリソソームに送られ、そこで活性化されます。

プロ酵素の活性化は、N-末端プロ領域の切断と解離によって行われ、これによって酵素のタンパク質分解活性が解放されます。システインプロテアーゼのプロ領域に相当するペプチドは、親酵素に対して強力な阻害剤として機能することが知られています。

カテプシンFのようなシステインプロテアーゼは、タンパク質の代謝、細胞死の調節、免疫応答など、細胞内で多様な生物学的プロセスに関与しています。これらの酵素の異常は、神経変性疾患や免疫系の疾患など、様々な病態に関連しているため、生物学および医学的な研究の重要な対象となっています。

Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 13 (Kufs type) 神経セロイドリポフスチン症13 (Kufs型)　　615362 AR　3

Wangら（1998）は、パパインスーパーファミリーの保存領域を対象とした縮退プライマーを用いて、ヒト肺胞マクロファージcDNAライブラリーからカテプシンFの部分的なcDNAを単離しました。彼らは骨格筋のcDNAライブラリーからもカテプシンFのcDNAをクローニングし、このタンパク質がシグナル配列を欠いているが、プロドメインと成熟領域を持つことを明らかにしました。哺乳動物細胞で一過性に発現させたカテプシンFは、細胞の柔核領域に小胞状に分布しており、これはリソソームの典型的なパターンです。この結果から、カテプシンFがシグナルペプチド非依存性のリソソーム標的化経路を介してリソソームコンパートメントに標的化される可能性が示唆されました。しかし、Santamariaら（1999）とNaglerら（1999）は、WangらによってクローニングされたcDNAが部分的であり、シグナルペプチドを含む完全なカテプシンF cDNAを報告しました。彼らの研究はカテプシンFがマンノース6リン酸レセプター経路を介してリソソームに標的化されることを示唆しました。

カテプシンFタンパク質はカテプシンWと42％の配列同一性を持ち、リコンビナント成熟カテプシンFは非常に高い触媒活性を示しました。ノーザンブロット解析により、カテプシンF遺伝子はユビキタスに発現していることが示され、骨格筋と精巣で最も高い発現が見られました。

Santamariaら（1999）は、ESTデータベース検索とヒト前立腺cDNAライブラリーのスクリーニングを通じて、完全長のカテプシンF cDNAを単離しました。予測された484アミノ酸のタンパク質は、他のシステインプロテアーゼと同様のドメイン構成を持ち、プロペプチドドメインが特に長いことが特徴です。このタンパク質はリソソーム標的化に必要なマンノース6リン酸マーカーが結合している可能性があります。

Naglerら（1999）もまた、ESTデータベースを検索してカテプシンFのESTを同定し、ヒト卵巣cDNAライブラリーから全長カテプシンFコード配列を増幅しました。彼らの研究は、カテプシンFがリソソームに特異的に標的化されること、およびそのユニークな長いプロ領域が阻害活性に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

Santamariaら（1999年）による研究では、FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）および体細胞ハイブリッドの解析を用いて、CTSF遺伝子がカテプシンW遺伝子と同じ11q13の領域にマッピングされていることが明らかにされました。これは、特定のゲノム領域に複数の関連性のある遺伝子が位置している例の一つを示しており、この地域が特定の生物学的プロセスや病態に重要な役割を果たしている可能性があります。このようなマッピング研究は、遺伝子の物理的な位置関係を理解し、さらなる機能的研究の基盤を築くのに役立ちます。

Smithら（2013）の研究では、常染色体劣性遺伝するKufs型神経性セロイドリポフスチン症（CLN13）を有する2家系の患者から、CTSF遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が同定されました。これらの変異は、エクソーム配列決定と連鎖解析を組み合わせることによって発見され、いくつかの大規模な対照データベースでは確認されなかった独自のものでした。さらに、Kufs病が疑われる22人の非血縁者からもCTSF遺伝子の塩基配列が決定され、そのうち1人の患者に新たな複合ヘテロ接合体変異が同定されました。これらの変異は分子モデリングによって病原性があると予測され、Ctsf欠損マウスにおける同様の神経変性障害の発症が示されました。

Di Fabioら（2014）は、イタリアのCLN13家系の患者において、CTSF遺伝子の新たなホモ接合性スプライス部位変異を同定しました。この発見は、CTSF遺伝子の変異がKufs型神経性セロイドリポフスチン症の発症に重要な役割を果たしていることをさらに裏付けるものです。

Kufs型神経性セロイドリポフスチン症は、成人期に発症し、認知症や運動機能障害を特徴とし、しばしば早期死亡に至る進行性の障害です。CTSF遺伝子におけるこれらの病原性変異の同定は、疾患の分子的基盤の理解を深めるとともに、診断や将来的な治療法の開発に向けた重要な一歩となります。これらの研究成果は、神経性セロイドリポフスチン症という複雑な疾患群に対する分子遺伝学的アプローチの成功例を示しています。

アレリック・バリアント ( 6 例 )：ClinVar はこちら

.0001 セロイドリポフスチン症、ニューロン、13（kufs型）
ctsf, gln321arg
Smithら(2013)は、血縁関係にある両親の間に生まれた、成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-13(CLN13; 615362)のフランス系カナダ人女性において、CTSF遺伝子のエクソン7におけるホモ接合性のc.962A-G転移を同定し、その結果、ペプチダーゼC1ドメインのC末端側の高度に保存された残基において、gln321からarg(Q321R)への置換が生じた。この変異は、エクソームシークエンシングと組み合わせた連鎖解析によって発見され、サンガーシークエンシングによって確認された。分子モデリングにより、Q321R置換は結合ループの構造変化をもたらし、触媒効率を低下させると予測された。

.0002 セロイドリポフスチン症、神経性、13（kufs型）
CTSF, GLY458ALA
Smithら（2013）は、成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-13（CLN13；615362）を有するイタリア人の兄弟姉妹2人において、CTSF遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：エクソン12のc.1373G-C転位によるgly458-to-ala（G458A）置換と、エクソン13のc.1439C-T転位によるser480-to-leu（S480L；603539.0003）置換である。この変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、家族内でこの疾患と分離し、いくつかの大規模な対照データベースでは発見されなかった。両変異とも、ペプチダーゼC1ドメインのC末端側の高度に保存された残基に生じた。分子モデリングにより、それぞれの変異はコンフォメーション変化またはタンパク質のミスフォールディングを引き起こすと予測された。

.0003 セロイドリポフスチン症、ニューロン、13（kufs型）
CTSF, SER480LEU
Smithら（2013）による成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-13（CLN13；615362）患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCTSF遺伝子のSER480-to-leu（S480L）変異については、603539.0002を参照のこと。

.0004 セロイドリポフスチン症、神経性、13（kufs型）
CTSF, TYR231CYS (rs143889283)
成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-13（CLN13；615362）を有する41歳のオーストラリア人女性において、Smithら（2013年）は、CTSF遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した。 エクソン5のc.962A-G遷移は、129プロペプチドインヒビタードメインの高度に保存された残基のtyr231-to-cys（Y231C；rs143889283）置換をもたらし、エクソン7の1bp欠失（c.954delC）はフレームシフトと早期終結をもたらす（Ser319LeufsTer27；603539.0005）。どちらのバリアントも2つの大規模な対照データベースには存在しなかったが、Y231C置換はヨーロッパ系アメリカ人4,295人中1人（0.012％）にヘテロ接合状態で認められた。

.0005 セロイドリポフスチン症、神経細胞、13（kufs型）
CTSF、1-bp欠失、954C
Smithら（2013）による成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-13（CLN13；615362）患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCTSF遺伝子の1-bp欠失（c.954delC）については、603539.0004を参照のこと。

.0006 セロイドリポフスチン症、ニューロン、13（kufs型）
CTSF, IVS1DS, G-C, +1
成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-13（CLN13; 615362）を有するイタリアの家系の3人において、Di Fabioら（2014）は、CTSF遺伝子のイントロン1におけるホモ接合性のG-to-C転座（c.213+1G-C, NM_003793.3）を同定し、その結果、エクソン1が除去された。この変異は家族内で本疾患と分離し、dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Sequencing Projectのデータベースや、民族的にマッチした150人の対照群では認められなかった。患者由来の線維芽細胞では、エクソン1を欠く安定した変異型mRNA転写物が認められた。この変異はカテプシンFのN末端を切断し、機能喪失をもたらすと予測されたが、追加の機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/603539