CTSD

カテプシンDの構造遺伝子（CTSD）の位置についての研究は、1980年代に活発に行われました。Hasilikら（1982年）は体細胞ハイブリッドの研究を通じて、カテプシンDの構造遺伝子を11番染色体上、特に11pterから11q12の領域に割り当てました。しかし、Qinら（1987年）は、体細胞ハイブリッドの欠失マッピングとin situハイブリダイゼーション技術を用いて、CTSD遺伝子をより具体的に11p15にマッピングしました。Henryら（1989年）も、特定の欠失を持つ体細胞ハイブリッドを使用してCTSDを11p15にマッピングし、CTSDが11p15.4のブレークポイントの遠位に位置していることを確認しました。

これらの研究は、カテプシンDの正確な染色体位置の同定に大きく貢献しました。カテプシンDは、リソソーム酵素であり、タンパク質の分解に重要な役割を果たします。遺伝子マッピングによってその位置が明確になることで、遺伝性疾患や特定の病状との関連性を調査する際の出発点となります。このように、遺伝子の正確な位置を特定することは、基礎研究だけでなく、疾患の診断や治療法の開発にも重要な意味を持ちます。

カテプシンDはリソソームで機能する重要な酵素であり、タンパク質の分解的成熟はトランスゴルジ網（TGN）からリソソームへの輸送中に起こります。Mardonesら（2007）による研究では、p56（CCDC91）、クラスリンアダプターGGA1、GGA2、GGA3からなるタンパク質複合体が、クラスリンに依存したTGNとリソソーム間の輸送に重要な役割を果たしていることが明らかにされました。これらの成分のいずれかをノックダウンすると、カテプシンDの成熟過程が阻害され、特にクラスリンのノックダウンが最も劇的な影響を与えました。これはカテプシンDの輸送と機能にクラスリンが不可欠であることを示しています。

一方、Vitnerら（2010）は神経因性ゴーシェ病モデルマウスにおいて、カテプシンレベルと分布の有意な変化を観察しました。この研究では、カテプシンのmRNA発現、活性、タンパク質レベルが疾患の進行と相関して有意に上昇し、特に神経細胞の減少やアストログリオーシス、ミクログリオーシスが観察された領域でカテプシンDの上昇が確認されました。これらの結果から、カテプシンDがゴーシェ病のようなライソゾーム蓄積性疾患における神経病理学において重要な役割を担っていることが示唆されます。

Devosseら（2011）の研究では、精製した組み換えヒトHEBP1とカテプシンDの相互作用が解析され、カテプシンDがHEBP1を切断して機能的なF2Lペプチドを産生することが発見されました。この研究は、カテプシンDの機能がタンパク質分解に限定されないこと、そして特定のタンパク質と相互作用して特定の生理的プロセスを調節することができることを示しています。CTSDとHEBP1の高発現が肝臓、腎臓、脾臓で確認されたことは、これらの組織におけるHEBP1プロセシングにおけるCTSDの役割を支持します。

これらの研究から、カテプシンDが細胞内タンパク質輸送、特定疾患の病理学、および特定タンパク質のプロセシングにおいて多様な重要な役割を果たしていることが明らかになります。これらの知見は、カテプシンDを標的とした疾患治療戦略の開発において有用な情報を提供します。

カテプシンDはリソソーム内で作用する重要なタンパク質分解酵素で、細胞内でのタンパク質の分解に必要です。マウスやヒツジで見られるように、カテプシンDの欠損は神経変性疾患を引き起こし、致死的な結果をもたらすことが知られています。

Steinfeldらによる2006年の研究では、早期失明と進行性の精神運動障害を持つ小児（CLN10病; 610127）において、CTSD遺伝子のミスセンス変異（F229I, 116840.0001とW383C, 116840.0002）の複合ヘテロ接合が報告されました。これらの変異は、患者の線維芽細胞におけるカテプシンDの量の減少とタンパク質分解活性の著しい低下につながりました。特に、W383C変異は翻訳後のプロセシングと細胞内標的化を阻害し、F229I変異は酵素の最大速度を低下させることが明らかになりました。コンピューターモデリングにより、W383C変異がF229I変異よりも大きな構造変化を引き起こすことが示唆されました。

さらに、Siintolaらによる2006年の研究では、パキスタンの重度の先天性CLN10病を持つ幼児から、CTSD遺伝子にホモ接合性のヌル変異（116840.0003）が同定されました。これは、タンパク質が全く機能しないことを意味します。

2014年にはHershesonらが、若年発症のCLN10病を持つ4人のきょうだいから、CTSD遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異（G149V; 116840.0004）を同定しました。この変異もまた、家族内での疾患と分離していました。血縁関係のないソマリア人の男児では、異なるホモ接合性のミスセンス変異（R399H; 116840.0005）が見つかりました。これらの患者の線維芽細胞では、カテプシンD活性の有意な低下が示され、コントロール値の11%に過ぎないことが報告されました。

これらの研究は、カテプシンDの欠損が致命的な神経変性疾患の原因となる可能性を示しており、特定の変異がこれらの症状の発現にどのように寄与しているかを理解する上で貴重な情報を提供しています。

Tynelaらによる2000年の研究では、先天性ヒツジ神経細胞性セロイドリポフスチン症（CONCL）の原因となるカテプシンD遺伝子の突然変異を特定しました。この疾患は常染色体劣性遺伝し、影響を受けた子羊は生後間もなく衰弱し、震えが見られ、自力で立ち上がることができませんが、発声や頭部の支持、哺乳瓶からの哺乳は可能です。剖検結果、罹患した子羊の脳は通常よりも顕著に小さく、大脳皮質の深層での神経細胞の顕著な喪失、反応性アストロサイトーシス、マクロファージの浸潤が観察されました。海馬の錐体ニューロンでは重度の変性が見られ、小脳は比較的影響を受けていません。大脳基底核、視床、脳幹は比較的保存されており、内臓組織には影響が見られませんでした。

これらの動物でパルミトイルタンパク質チオエステラーゼ活性が正常であることから、ヒトの小児神経性セロイドリポフスチン症とCONCLの分子基盤には違いがあることが示唆されました。リソソーム貯蔵病が疑われたため、Tyynelaらは様々なリソソーム酵素の活性を調べ、カテプシンDの活性がヘテロ接合体の子羊で正常の約40％にまで著しく低下していることを発見しました。すべての罹患動物でホモ接合状態で見られたヌクレオチド934のGからAへの転移は、アスパラギンからアスパラギン酸へのアミノ酸置換を引き起こしました。この変異は、ヒトのカテプシンD及びペプシンにおいて重要な位置に相当し、これらのアスパルチルプロテアーゼの触媒機能に必須なアスパラギン残基の1つを変更します。この残基は、すべてのアスパルチルプロテアーゼに保存されていることから、このタンパク質の機能において極めて重要な役割を果たしていることが示されています。

アレリック・バリアント（5例）：ClinVar はこちら

.0001 セロイドリポフスチン症、神経細胞、10
CTSD, PH229ILE
カテプシンD欠損神経性セロイドリポフスチン症（CLN10; 610127）の患者において、Steinfeldら（2006）はCTSD遺伝子の変異の複合ヘテロ接合を発見した。母方の対立遺伝子では、エクソン5の6517T-A転換によりphe229-to-ile（F229I）置換が生じた。父方の対立遺伝子はエクソン9に10267G-Cの転座を有し、trp383からcysへの置換（W383C; 116840.0002）を生じた。カテプシンD前駆体タンパク質のF229I置換は成熟タンパク質のF165Iに相当する。Phe229はペプチダーゼのペプシンファミリーのメンバーの間で厳密に保存されている15アミノ酸のグループに属している。カテプシンD前駆体タンパク質のW383C置換は、成熟タンパク質のW319Cに相当する。Trp383は、12種のヒトのペプシン・ペプチダーゼのすべてと、このファミリーの他のほとんどすべての哺乳類のメンバーの間で保存されているが、より遠縁の種のペプシン・ペプチダーゼの中では保存されていない。

.0002 セロイドリポフスチン症、神経細胞、10
CTSD, TRP383CYS
Steinfeldら（2006）による、カテプシンD欠損神経性セロイドリポフスチン症（CLN10; 610127）患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたCTSD遺伝子のtrp383-to-cys（W383C）変異についての考察は、116840.0001を参照。

.0003 セロイドリポフスチン症, 神経性, 10
ctsd, 1-bp dup, 764a
先天性神経性セロイドリポフスチン症-10（CLN10; 610127）を持つパキスタンの幼児において、Siintolaら（2006）はCTSD遺伝子のエクソン6に1bpの重複（764dupA）のホモ接合性を同定し、その結果、早発停止コドン（tyr255-to-ter; Y255X）、158アミノ酸のタンパク質の切断、および295位の活性部位アスパラギン酸残基の欠失をもたらした。この変異は550本の対照染色体では同定されなかった。ベビーハムスターの腎臓細胞を用いたin vitroの機能発現研究により、変異タンパク質は酵素活性を持たないことが示された。罹患していない父親はヘテロ接合体であった；父親の最初のいとこである母親のDNAは入手できなかった。同じ家族には他に2人の罹患した兄弟がいたが、彼らのDNAも入手できなかった。3人の男児は生後すぐに難治性のてんかん発作、痙縮、無呼吸を示した後、10歳、1歳、4日で死亡した。

.0004 セロイドリポフスチン症、神経細胞、10
CTSD, GLY149VAL
Hershesonら（2014）は、近親のソマリア人の両親から生まれた神経性セロイドリポフスチン症-10（CLN10；610127）の4人のきょうだいにおいて、CTSD遺伝子のエクソン4にホモ接合性の変異を同定し、その結果、高度に保存された残基でgly149からval（G149V）への置換が生じた。この変異は、ホモ接合性マッピングとエクソーム塩基配列決定の組み合わせによって同定され、家族内で本疾患と分離した。患者の線維芽細胞では、カテプシンD活性が有意に低下していた（コントロール値の11％）。患者は15歳頃に小脳失調と網膜色素変性症を呈し、進行すると著しい運動障害と認知機能低下をきたした。2人の患者は30代で死亡した。

.0005 セロイドリポフスチン症、神経細胞、10
CTSD, ARG399HIS
ソマリア人の両親から生まれた神経性セロイドリポフスチン症-10（CLN10；610127）の男児において、Hershesonら（2014）は、CTSD遺伝子のエクソン9にホモ接合性の変異を同定し、その結果、高度に保存された残基でarg399からhis（R399H）への置換が生じた。患者の線維芽細胞はカテプシンD活性の有意な低下（コントロール値の11％）を示した。患者は8歳の若年発症であった。

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