CTNND2

catenin (cadherin-associated protein), delta 2
CTND2_HUMAN
GT24
neural plakophilin-related armadillo-repeat protein
neurojungin
NPRAP
catenin (cadherin-associated protein), delta 2 (neural plakophilin-related arm-repeat protein)

カテニンデルタ2（CTNND2）は、アルマジロ/β-カテニンスーパーファミリーに属する接着接合関連タンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質は、β-カテニンと結合する能力を持ち、樹状突起スパインの形態形成とcanonical Wntシグナル伝達経路の制御に重要な役割を果たします。主にペリカリオン（神経細胞体）に位置し、不安障害、大うつ病性障害、統合失調症などの神経精神疾患に関与しています。

CTNND2遺伝子がコードするタンパク質は、特に肝細胞増殖因子の刺激により、E-カドヘリンに基づくアドヘレンスジャンクションの破壊を促進し、細胞の拡散を促進する機能を持つことが知られています。このプロセスは、特に前立腺腺癌の発生に関連していることが示されており、この癌組織でのCTNND2の過剰発現は、癌抑制因子であるE-カドヘリンの発現低下と関連しています。

さらに、CTNND2遺伝子は、ネコなき症候群と関連する5番染色体短腕の領域に位置しており、この症候群で欠失することがあります。バリアントスプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする転写産物が存在します。これにより、タンパク質の機能的多様性が生じ、脳や眼の発生、さらには癌形成におけるその重要性が示唆されます。

アルマジロ様タンパク質は、ショウジョウバエの’armadillo’遺伝子産物から初めて特定され、特徴的なアルマジロ反復配列を持つことが明らかにされました。これらのタンパク質は、反復の数、配列の類似性、および配列中の反復の分布に基づいて複数のサブファミリーに分類されます。p120(ctn)/プラコフィリンサブファミリーに属するアルマジロ様タンパク質のメンバーであるCTNND1、CTNND2、PKP1、PKP2、PKP4、ARVCFは、10個のアルマジロリピートを持つことが共通の特徴です。これらのタンパク質は、細胞内で様々な生物学的プロセスに関与しており、特に細胞接着やシグナル伝達の調節に重要な役割を果たしています。

CTNND2遺伝子と関連のある疾患は、OMIMには登録されていませんが、Clinvarには病的、病的の可能性が高いバリアントが登録されています。

Autism spectrum disorder　自閉症

Turnerらの研究では、CTNND2遺伝子におけるミスセンス型バリアントが自閉症の症例で有意に頻度が高いことが示されました。この発見は、1000 Genomes ProjectおよびExome Variant Serverとの比較に基づいています。特に、対照群と比較して自閉症症例におけるこれらのバリアントの有意な高頻度（P=0.04とP=7.8E-04）は、CTNND2遺伝子が自閉症の発症において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

CTNND2は、細胞接着およびシグナル伝達に関与するタンパク質であり、脳の発達と機能に重要な役割を果たします。この遺伝子の変異が自閉症症例で高頻度に見られることは、自閉症スペクトラム障害（ASD）の分子生物学的基盤の理解を深める上で重要な情報です。

また、Turnerらの研究では、ゼブラフィッシュの胚や培養された海馬ニューロンでの機能解析を通じて、これらのミスセンス型バリアントが機能喪失効果を示すことが明らかにされました。この機能喪失は、CTNND2遺伝子の変異が脳の正常な発達や機能にどのように影響を与えるかを理解する上で貴重な洞察を提供します。特に、脳発達における細胞間のコミュニケーションやシグナル伝達のプロセスにおいて、これらのバリアントがどのように機能するかの詳細な研究が、自閉症の病態生理学のより深い理解につながる可能性があります。

この研究成果は、自閉症の原因となる遺伝的要因の同定、および将来の治療法の開発に向けた新たな方向性を提供します。自閉症スペクトラム障害におけるCTNND2遺伝子の役割のさらなる解明は、個々の患者に対するより効果的な治療アプローチの設計に貢献することが期待されます。（出典）

Cri-du-chat syndrome　クリ・デュ・チャット症候群（ネコなき症候群）

CTNND2遺伝子は5番染色体上に位置し、クリ・デュ・チャット症候群の患者においてはしばしばこの遺伝子が欠失しています。この症候群は染色体の一部欠失によって引き起こされ、CTNND2遺伝子の欠損は患者において一つのコピーが失われることを意味します。この欠損が神経細胞の移動の阻害と関連し、その結果、一部の患者において重度の知的障害が発生する可能性があります。CTNND2遺伝子が欠損していないクリ・デュ・チャット症候群の患者は、比較的軽い知的障害を持つか、または正常な知能を保っている傾向があります。これは、CTNND2遺伝子の役割が神経系の発達において特に重要であることを示唆しており、この遺伝子の欠損が症状の重篤さに直接影響を及ぼす可能性があることを示しています。

PaffenholzとFranke（1997年）による研究では、PKP1と高いアミノ酸同一性を持つ新たなタンパク質が特定され、このタンパク質は「neural plakophilin-related arm-repeat protein（NPRAP）」と名付けられました。彼らは胎児脳cDNAライブラリーから2つの部分的なヒトcDNAクローンを単離し、そのうちの長い方がマウスcDNAと91％の同一性を示すことを発見しました。ノーザンブロット解析により、CTNND2の発現はヒト胎児脳RNAにおいて5kbおよび6kbの転写産物としてのみ検出されました。この発見は、CTNND2が特に神経系で重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。

一方、Zhouら（1997年）は、早期発症アルツハイマー病（AD3; 607822）に関連するPS1（プレセニリン1）と相互作用するタンパク質を探索するための酵母2ハイブリッドスクリーニングにおいて、ヒト成人脳の発現ライブラリーからCTNND2タンパク質を同定しました。このタンパク質の配列はPKP4と69.3％同一であることが示されました。この相互作用は、アルツハイマー病の病態生理学におけるCTNND2タンパク質の潜在的な関与を示唆するものです。

これらの研究は、CTNND2が神経系の発達および機能において重要な役割を果たし、また神経変性疾患の病態にも関わる可能性があることを示しています。CTNND2のさらなる研究は、これらの疾患の理解を深め、新たな治療標的を提供する可能性があります。

Medinaら（2000年）の研究は、CTNND2遺伝子の遺伝子構造についての貴重な情報を提供しています。この研究により、CTNND2遺伝子が少なくとも23のエクソンを含み、その長さが少なくとも640キロベース（kb）に及ぶことが明らかにされました。CTNND2は、主に脳で発現し、細胞接着やシグナル伝達に関わるカテニンファミリーの一員です。このタンパク質は、神経細胞の移動や位置決め、およびシナプスの形成と機能に重要な役割を果たしており、神経発達障害やその他の神経系疾患と関連しています。CTNND2遺伝子の遺伝子構造に関するこのような詳細な理解は、遺伝子の機能的研究や、遺伝子変異が神経発達に及ぼす影響の解析に不可欠です。

Bonneら（1998）とMedinaら（2000）による研究は、CTNND2遺伝子の染色体上の正確な位置を特定する上で重要な進展をもたらしました。CTNND2遺伝子は、細胞間の接着や信号伝達に重要な役割を果たすカテニンファミリーの一員です。

Bonneらの研究では、FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）と体細胞ハイブリッドパネルの分析を使用して、CTNND2遺伝子を染色体5p15にマッピングしました。これにより、CTNND2遺伝子が人間のゲノムの特定の領域に位置していることが確認されました。

続くMedinaらの研究では、ゲノム配列解析を通じて、さらに詳細な位置情報を提供し、CTNND2遺伝子を染色体5p15.2にマッピングしました。これは、CTNND2遺伝子の位置をさらに精密に特定することに成功したことを意味します。

これらの研究により得られたCTNND2遺伝子のマッピング情報は、この遺伝子の機能や、関連する疾患におけるその役割を理解する上で重要な基盤となります。また、将来的にこの遺伝子を標的とする治療法の開発に向けた研究にも貢献する可能性があります。

Rodovaら（2004年）の研究は、δ-カテニン（Ctnnd2）とKaisoの相互作用が、筋肉細胞の発達と神経筋接合部の機能において重要な役割を果たしていることを示しています。彼らは、Ctnnd2とKaisoが複合体を形成し、これらのタンパク質がC2C12マウス筋細胞の核およびマウスの神経筋接合部のシナプス後ドメインに局在することを発見しました。この局在は、両タンパク質が細胞内で特定の機能的役割を果たしていることを示唆しています。

内因性カイソがRapsyn（RAPSN）プロモーターと共沈することがクロマチン免疫沈降解析によって明らかにされました。Rapsynは、アセチルコリン受容体を筋肉の神経筋接合部に固定するために重要なタンパク質です。これらの発見は、KaisoとCtnnd2がRAPSYNプロモーターの活性化に関与しており、このプロセスが筋肉細胞のシナプス特異的転写に重要であることを示しています。

さらに、最小プロモーターアッセイは、マウスカイソとCtnnd2がマウスとヒトのRAPSYNプロモーターを活性化することを示し、Ctnnd2を発現しないヒト細胞株がカイソを介さないRAPSYN活性化を示すことから、KAISOとCTNND2がRAPSYNのシナプス特異的転写の重要な調節因子であることが示されました。

この研究は、筋肉の発達と神経筋接合部の機能の理解を深めるとともに、KAISOとCTNND2が神経筋系における重要な分子的メカニズムに関与していることを示しています。これは、神経筋疾患の研究や将来の治療戦略の開発において、新たな知見を提供するものです。

Medinaら（2000年）の研究は、ネコなき症候群（Cry of the cat syndrome、または5p削除症候群）に関わる重要な遺伝子であるCTNND2に着目しています。ネコなき症候群は、染色体5pの末端部分の欠損により引き起こされる疾患で、特徴的な「ネコの鳴き声」のような泣き声、精神発達遅滞、顔貌の特徴などが見られます。

この研究により、CTNND2遺伝子が染色体5p15.2の特定領域にマッピングされ、この遺伝子のヘミ接合体欠損がネコなき症候群患者における重度の精神発達障害と強く関連していることが明らかになりました。CTNND2は発生初期に発現し、細胞運動に関与する神経細胞特異的タンパク質であるため、この遺伝子の機能不全がネコなき症候群の精神発達障害表現型に大きく寄与している可能性が示されています。

この発見は、ネコなき症候群の病態生理の理解を深めるだけでなく、精神発達障害の分子基盤を解明する上での重要な手がかりとなります。CTNND2遺伝子の研究は、将来的にこの疾患の診断や治療に役立つ可能性があり、精神発達障害を持つ他の疾患の理解にも寄与することが期待されます。

Matterら（2009）の研究では、Ctnnd2遺伝子のホモ接合性欠損がマウスの神経細胞発達やシナプスの超微細構造に重大な影響を与えないことが示されました。初期の発達段階（5週齢）では、樹状突起の複雑さ、スパイン密度、視覚皮質の反応性が正常であることが観察されました。しかし、生後10週齢になると、Ctnnd2 -/- マウスは樹状突起の長さと複雑さの減少、樹状突起の先端の減少、および視覚刺激に対する皮質反応の減弱が見られました。これらの結果から、CTNND2は成熟した大脳皮質において樹状突起と樹状突起スパインを維持するのに必要であり、発達過程でこれらの構造を確立するのには必要ではないと結論付けられました。この研究は、神経発達とシナプス機能維持におけるCTNND2の役割について新たな洞察を提供しています。

www.omim.org/entry/604275