COL4A5

ASLN
ATS
CA54
CO4A5_HUMAN
collagen IV, alpha-5 polypeptide
collagen of basement membrane, alpha-5 chain
collagen type IV alpha 5
collagen, type IV, alpha 5
collagen, type IV, alpha 5 (Alport syndrome)

COL4A5遺伝子は、コラーゲンIVというタンパク質の一部を作るための指示を出す役割を持っています。この遺伝子によって生産されるのは、コラーゲンIVのα5(IV)鎖です。このα5(IV)鎖は、α3鎖およびα4鎖と結びつき、α345(IV)コラーゲン分子を形成します。これらのコラーゲン分子はさらに互いに結びついて、複雑なタンパク質ネットワークを形成し、体内の多くの組織に存在する基底膜の主要な構成要素となります。基底膜は薄いシート状の構造体で、細胞を分離し支える重要な役割を果たしています。特に、腎臓、内耳、眼球における基底膜では、α345(IV)コラーゲンネットワークが特に重要な機能を持ち、これらの器官の正常な機能維持に寄与しています。

Alport syndrome 1, X-linked 　X連鎖アルポート症候群1　301050 XLD　3　

Hostikkaらによる1990年の研究では、IV型コラーゲンα鎖の一種であるα-5を同定しました。彼らはcDNAクローンの分析を通じて、α-5がコラーゲンの特徴的なGly-Xaa-Yaa反復配列において、α-1(IV)鎖と一致する部分で5つの不完全性を持つことを発見しました。このα-5鎖は、非コラーゲン性（NC）ドメインにおいて12個のシステイン残基が保存されており、α-1(IV)鎖(遺伝子コード120130)およびα-2(IV)鎖(遺伝子コード120090)のNC部分とそれぞれ83％および63％の配列同一性を持っています。α-5(IV)合成ペプチドに対する抗血清は、約185kDのポリペプチド鎖をイムノブロット分析で染色し、ヒト腎臓内での免疫反応の局在はほぼ完全に糸球体に限られていました。

また、Zhouらによる1992年の研究では、COL4A5遺伝子のcDNAが、26残基のシグナルペプチド、14残基の非コラーゲン配列、1,430残基のコラーゲンドメイン、そして229残基のカルボキシル末端非コラーゲンドメインからなる、22ヶ所で中断されたgly-Xaa-Yaa-repeat配列を含む1,685アミノ酸残基の翻訳産物を予測することを明らかにしました。成熟鎖の推定分子量は158,303 Daです。

gly-Xaa-Yaa-repeat

Gly-Xaa-Yaa-repeatは、コラーゲン分子の主要な構造モチーフです。この繰り返し配列は、Glycine (Gly) が1つ目のアミノ酸であり、その後に任意のアミノ酸 (Xaa) と、しばしばプロリン (Pro) やヒドロキシプロリン (Hydroxyproline, Hyp) といった特定のアミノ酸 (Yaa) が続くパターンを持っています。この配列の特徴は、Glycineが3つのアミノ酸ごとに繰り返し現れることで、これによりコラーゲンの三重らせん構造が形成されます。Glycineは非常に小さいため、コラーゲンの厳密ならせん構造の中心に位置し得る唯一のアミノ酸です。この繰り返し配列は、コラーゲンの構造的整合性と強度に不可欠であり、多くの組織の弾力性と耐久性に貢献しています。

コラーゲンの三重らせん構造における(Gly-Xaa-Yaa)n繰り返し配列のグリシン(Gly)が異なるアミノ酸に置き換わるミスセンス突然変異は、様々な遺伝性結合組織障害を引き起こす可能性があります。このような変異は、骨形成不全症（I型コラーゲンの変異）、エーラス・ダンロス症候群IV型（III型コラーゲンの変異）、アルポート症候群（IV型コラーゲンの変異）、ジストロフィー性表皮水疱症（VII型コラーゲンの変異）など、特定の遺伝子の変異に起因します。

α1(I)鎖（COL1A1によってコードされる）、α2(I)鎖（COL1A2）、α1(III)鎖（COL3A1）、α5(IV)鎖（COL4A5）、α1(VII)鎖（COL7A1）におけるグリシンへの異なるアミノ酸の置換は、これらの鎖のミスセンス変異が疾患の原因となる場合と比較して予測されます。α1(VII)鎖では、グリシンに置き換わるアミノ酸のスペクトルは予想されるものと有意な差がなく、どのようなグリシンの置換も疾患を引き起こす可能性があることが示唆されています。

一方で、他の全てのコラーゲン鎖では、グリシンに置き換わる残基の分布は予想される分布と有意に異なり、特にα1(I)とα1(III)コラーゲン鎖で強い偏りが観察されました。この偏りは、グリシンと置換残基の化学的非類似性の程度とは必ずしも相関しないが、三重らせんの不安定化の程度と関連がある場合があります。特にα1(III)コラーゲン鎖では、不安定化を引き起こす変異が予想以上に多く見られました。α1(I)コラーゲン鎖においては、三重らせんを最も不安定化する残基（Val、Glu、Asp）と最も不安定化しない残基（Ala）の数が少ないことが確認されました。この傾向は、三重らせんの不安定化の程度が臨床転帰に影響を与えるという考えを支持します。

Zhouら(1991)による研究では、ヒトのCOL4A5遺伝子の3-プライムハーフに関して、そのイントロン-エキソン構造が詳細に記述されました。彼らはPCR法を用いてゲノムDNAから19の3-prime mostエクソンとそのフランキング配列を増幅し、塩基配列を決定しました（エクソン15を除く）。この遺伝子のエキソンサイズは、α-1(IV)鎖で観察されたものと類似しています。

Vetrieら(1992)は、COL4A5遺伝子の周囲に2.4MBの長距離制限地図を作成し、希少切断酵素XhoIを用いた高分解能PFGEマッピングを通じて、この遺伝子が少なくとも110kbの長さを持ち、これまでに特徴付けられたコラーゲン遺伝子の中で最大級であることを明らかにしました。

さらに、Zhouら(1994)は、COL4A5遺伝子が51のエクソンから成ることを明らかにしました。これらの発見は、COL4A5遺伝子の複雑性とその大きさに関する重要な情報を提供しています。

Hostikkaらによる1990年の研究では、体細胞ハイブリッドを用いたサザン分析とin situハイブリダイゼーションを実施することで、COL4A5遺伝子座がX染色体のq22領域に位置していることを特定しました。

SLITタンパク質（特にSLIT1）は分泌型の糖タンパク質であり、ROBO受容体（特にROBO1）と結合して活性化されます。これらの相互作用は、発生過程での軸索誘導、すなわち神経細胞の伸長や経路形成に重要な役割を果たします。Xiaoらによる2011年の研究では、ゼブラフィッシュを用いたモデルを通じて、視蓋の基底膜表面に存在するCol4a5がSlit1と結合し、これがさらにRobo2を発現する網膜神経節細胞の軸索を誘導することが示されました。この発見は、SLITとROBOの経路が脳の発達における軸索の正確な配向と成長にどのように関与しているかを理解するのに役立ちます。

Lemminkらによる1997年の研究では、IV型コラーゲン遺伝子の突然変異とそれに関連する臨床症状についての包括的なレビューが行われました。この研究の焦点は、臨床的にも遺伝的にも多様性が認められる、重篤な腎障害であるアルポート症候群から常染色体優性で比較的穏やかな家族性良性血尿症までの症状の範囲に及びます。アルポート症候群は、例えばOMIM番号301050で参照され、家族性良性血尿症（BFH）はOMIM番号141200で知られています。

著者らによると、COL4A5遺伝子では160以上の変異が特定されています。これらの変異は、特にX連鎖性アルポート症候群の患者において、病気の臨床的な表現型に大きな影響を与えることが分かっています。Lemminkらは、X連鎖性アルポート症候群（ALS1；301050）の患者群で新たに8つの変異を同定し、これらの変異のスペクトルが病気の臨床的多様性を示すものとなりました。これにより、アルポート症候群における腎不全に至る年齢や症状の特徴に関して、より深い理解が可能になりました。変異の種類や位置によって、病気の進行度や症状の重さが異なることが示されています。

X連鎖性アルポート症候群

X連鎖性アルポート症候群は、COL4A5遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝子疾患です。この遺伝子はX染色体のXq22領域に位置しており、糸球体基底膜の構造と機能に重要な役割を果たします。Hostikkaら（1990年）は、この疾患に関連するCOL4A5遺伝子の欠損を探索しましたが、Barkerら（1990年）はユタ州のアルポート症候群の患者家系において、COL4A5遺伝子に3つの構造異常があることを証明しました。これらの異常には遺伝子内欠失、PstI部位バリアント、未特定の異常が含まれており、アルポート症候群の少なくとも一つの形態とCOL4A5遺伝子の関連を明らかにしました。

Antignacら（1994年）は、88人の血縁関係のないX連鎖性アルポート症候群の男性患者について、COL4A5 cDNAプローブを用いたサザンブロット分析により主要な遺伝子再配列を検査し、14の異なる欠損を発見しました。これらの欠損は遺伝子全体に分散しており、その大きさは非常に小さいものから遺伝子全体が欠失しているものまで様々でした。4人の患者では、免疫組織化学的な方法で糸球体基底膜にα-3(IV)鎖が存在しないことが証明されました。これは、α-5(IV)鎖の異常が糸球体基底膜へのα-3(IV)鎖の正常な取り込みを妨げることを示唆しています。

Lemminkら（1994年）は、アルポート症候群患者のCOL4A5遺伝子に60以上の変異が検出されたことを報告しました。これらの研究結果は、X連鎖性アルポート症候群の病因解明において重要な役割を果たしています。これらの変異による遺伝子の損傷は、糸球体基底膜の構造異常を引き起こし、結果として腎臓病、難聴、および時には視力障害を含む一連の臨床症状を引き起こします。

Knebelmannら（1996）による研究では、X連鎖性アルポート症候群を持つ131人の患者から採取したサンプルについて、COL4A5遺伝子の51エクソン中48エクソンをSSCP分析を用いてスクリーニングしました。この結果、64の変異と10の配列バリアントが特定され、変異検出率は約50％であったことが報告されました。この検出率の不完全さについて、研究者たちはSSCP分析の感度の限界や、スプライス部位の変異がプライマー設計の影響で検出されなかった可能性を指摘しました。また、逆位や不安定な3塩基反復の拡大のようなイントロン内の変化が、COL4A5遺伝子での疾患原因変化として考えられることが示されましたが、これらは研究では特定されませんでした。

このような遺伝子の大規模なスクリーニング作業は困難であり、過去の研究ではCOL4A5遺伝子の変異の約半数しか検出されなかったと報告されています。Kingら（2002）は、新たに3つのイントロン変異を同定し、これらの変異がX連鎖性アルポート症候群の原因となる可能性があること、そして実際にそうであることを証明しました。1つ目の変異はイントロン深部での単一塩基の変化であり、2つ目の変異は新しいエキソンスプライスエンハンサー配列を介してクリプティックエキソンのスプライシングを促進するもので、3つ目の変異はアクセプタースプライス部位の前のポリピリミジン管内での塩基置換によりエキソンスキッピングを引き起こすものでした。これらの変異は、エクソンごとのDNAスクリーニング法では見逃されていた可能性が高いです。

COL4A5が関与する連続遺伝子欠失症候群

Antignacらによる1992年の研究では、びまん性食道平滑筋腫症とアルポート症候群（308940として記載）の両方が24人の患者で見られ、これらが連続遺伝子欠失症候群であるという証拠が示されました。この研究で彼らは、COL4A5遺伝子の5-プライム（5’）部分に欠失があり、それが少なくとも700ベースペア（bp）上流に伸びている患者を発見しました。

続いて、Zhouらによる1993年の研究では、平滑筋腫症と腎症症候群が、COL4A5およびCOL4A6（303631として記載）遺伝子の欠失によって生じる連続遺伝子症候群であることが示されました。これらの欠失は、これらの遺伝子を破壊し、関連する疾患を引き起こしていると考えられています。

これらの研究は、特定の遺伝子欠失が複数の疾患を引き起こす可能性があることを示しており、遺伝子検査による診断や治療選択において重要な情報を提供しています。特に、アルポート症候群と平滑筋腫症のような病状は、特定の遺伝子欠失の存在によって予測される可能性があります。これは、遺伝性疾患の理解と管理における遺伝子研究の重要性を強調しています。

二遺伝性遺伝の証拠

Mencarelliら（2015年）の研究によると、アルポート症候群の患者11人が、コラーゲンIVの遺伝子3つのうち2つに影響を与える症候性変異を持っていることが、超並列シーケンス技術を用いて明らかにされました。この研究で注目されたのは、7人の患者がCOL4A3とCOL4A4の変異を持ち、残りの4人がCOL4A4の1つまたは2つの変異とCOL4A5の変異を合わせ持っている点です。ただし、COL4A3とCOL4A5が同時に変異している症例は見つかりませんでした。

各発端者の家族メンバーも研究に参加し、1家族あたり平均4人（合計56人、5歳から80歳）のデータが収集されました。結果として、COL4A3、COL4A4、COL4A5の変異がそれぞれ7個、12個、4個、合計で23個発見され、これらの変異はコラーゲン分子のさまざまなドメインにわたっていました。特に、ミスセンス変異のほとんどは三重らせんコラーゲンドメインに影響を及ぼし、重要なグリシン残基の置換が見られました。これらの変異のうち13個は以前に報告されたもので、10個が新規でした。

COL4A4およびCOL4A5の変異を持つ8人（発端者4人とその家族4人）の中で、6人が蛋白尿を伴う血尿、2人が末期腎不全の症状を示していました。一つの家族では、発端者がCOL4A5の変異に加え、COL4A4の2つの変異をin transで持っているという事例もありました。この研究は、アルポート症候群の遺伝的背景が非常に複雑であることを示しています。

イヌのX連鎖性遺伝性腎炎はアルポート症候群を模した動物モデルです。Zhengら（1994年）は、人間のCOL4A5 cDNAの塩基配列情報を基に、イヌの腎臓cDNAから特定のプライマーセットを作成しました。彼らの研究では、イヌの遺伝子配列が、人のX染色体上の非コラーゲンドメインNC1とDNAレベルで93%、タンパク質レベルで97%一致していることを発見しました。また、罹患犬ではCOL4A5遺伝子の一部が変異しており、エクソン35のコドンがグリシンをコードするGGAから停止コドンTGAへ変わり、これによりGからTへの転換が証明されました。この変異により、罹患犬ではCOL4A5遺伝子の転写量が約10倍減少しました。

Thornerら（1996年）は、イヌの腎臓におけるIV型コラーゲン遺伝子の発現について研究しました。正常な犬の糸球体からは、IV型コラーゲンの非コラーゲンドメインにα-3、α-4、α-5鎖が存在していることが確認されましたが、罹患犬の糸球体ではこれらが検出されませんでした。加えて、罹患犬ではCOL4A5遺伝子だけでなく、COL4A3とCOL4A4遺伝子の発現も大幅に低下しており、正常時の約10%、14〜23%、および11〜17%にまで落ち込んでいました。これらの結果から、これら3つの基底膜タンパク質の発現を調節するメカニズムについての研究が示唆されました。

アレリック・バリアント（15例）：Clinvarはこちら

.0001 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, ex5-10del
アルポート症候群(ALS1; 301050)のユタ近親者EPにおいて、Barkerら(1990)はCOL4A5遺伝子のエクソン5から10(エクソン1は最も3プライムなエクソンである)を含む部分の欠失を発見した。この大きな欠失を持つ発端者の難聴は、アルポート血統の中で最も深刻なものであり、難聴の重症度がCOL4A5の欠損の重症度と相関していることを示唆している。

.0002 アルポート症候群1、x連鎖性
COL4A5, CYS108SER
Perkoffら(1951, 1958)と後にHasstedtとAtkin(1983)によって研究されたユタ州の歴史的な近親Pにおいて、Barkerら(1990)はPstI部位のバリアントがAlport表現型(ALS1; 301050)の有無と完全な連鎖で分離することを証明した。23人の遺伝子を持つ母親はすべてヘテロ接合体であり、合計45人の息子が完全連鎖を示した。Barkerら（1990）は補遺として、PCR増幅とDNA配列決定により、PstIバリアントは非コラゲナーゼ（NC）ドメインの高度に保存されたシステインコドンをセリンのコドン（C108S）に変換する1塩基対の変化によるものであることが示されたと述べている。(糸球体基底膜IV型コラーゲンのNCドメインは、分子のこの部分に対する抗体を用いた研究に基づいて、アルポート症候群では欠損または変化していることが示されている)。Zhouら(1991)は新しいBglII部位の生成について述べ、cysからserへの変化が3番目から最後のエキソンで起こることを示した。Boyeら(1991)は、この欠損はエクソン3におけるGからCへの転移と定義され、PstIとBglIIの両方の部位ができたとコメントしている。

.0003 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5、10-15-kb ins、40-kb del
Boyeら(1991)は、3つのcDNAクローンを用いたCOL4A5遺伝子の3-prime末端の解析を通して、アルポート症候群(ALS1; 301050)患者38人中3人に突然変異を発見した。1人の患者は複雑な挿入/欠失変異を有していた。パルスフィールド・ゲル電気泳動を用いて、Vetrieら（1992）は、この突然変異は10〜15kbの遺伝子内挿入と40kbの遺伝子外欠失を伴い、全体としては25kbの欠失であることを発見した。

.0004 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5、450kb欠失
Boyeら(1991)は、3つのcDNAクローンを用いたCOL4A5遺伝子の3-prime末端の解析により、アルポート症候群(ALS1; 301050)患者38人中3人に変異を発見した。1人の患者には少なくとも35kbの欠失があった。Vetrieら(1992)はパルスフィールドゲル電気泳動を用いて、この変異は3プライム末端（エクソン1-6）の約12kbを含む450kbの欠失に関与していることを発見した。

.0005 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, 38 kb欠失
イタリアの12歳のアルポート症候群（ALS1; 301050）の少年において、Renieriら（1992）はCOL4A5遺伝子の5-プライム部分を含む大きな欠失（38kb以上）を発見した。

.0006 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, gly1143asp
デンマークのアルポート症候群(ALS1; 301050)20血統のうち1血統で、Zhouら(1992)はグリシン1143をアスパラギン酸に変えるGGC-to-GAC突然変異を発見した。α-5(IV)鎖のコラーゲンドメインに位置するグリシン1143のアミノ酸置換は、コラーゲン分子の3重らせん構造の維持を妨げ、ひいては糸球体基底膜の骨格を弱め、透過性を増加させると予想される。発端者は27歳の男性で、小児期に血尿を発症し、25歳で末期腎不全となった。難聴や眼病変はなかった。電子顕微鏡検査により、糸球体基底膜の薄層が分裂していることが示された。発端者の母親は40歳より顕微鏡的血尿が持続していたが、それ以外の症状はなかった。

.0007 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, gly325arg
成人型X連鎖性アルポート症候群(ALS1; 301050)に罹患した多くのメンバーを持つ血統において、Knebelmannら(1992)はサザンブロット分析によりCOL4A5遺伝子のMspI制限部位の欠損を発見した。cDNAの直接塩基配列決定により、gly325-to-arg(G325R)変異が証明された。Knebelmannら(1992)は、COL1A1およびCOL1A2遺伝子のこのタイプの変異はしばしば骨形成不全症に関連するとコメントしている。

.0008 アルポート症候群1、x連鎖性
COL4A5、3-プライムおよび部分的5-プライム欠失
重度のアルポート症候群(ALS1; 301050)で、17歳までに末期腎不全(ESRD)になり、難聴を伴う患者において、Smeetsら(1992)は、コラーゲンIVα5鎖の非コラーゲンドメインとコラーゲン領域の一部をコードするエクソンの欠失を発見した。血縁関係のないドナーの腎臓を移植したところ、急速に進行する抗糸球体基底膜腎炎が起こり、移植後ほぼ7ヵ月で移植を失った。罹患した母方の祖父は26歳で腎不全により死亡した。欠失は母親と姉妹にヘテロ接合型で存在し、両者とも血尿を示した。

.0009 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, trp1538ser
アルポート症候群(ALS1; 301050)の2人の兄弟で、難聴を伴わず、比較的遅い発症であり、保因者である母親においても、Smeetsら(1992)は、エクソン4のトリプトファンコドン(TGG)がセリンコドン(TCG)に変化するC-to-Gトランスバージョンを同定した。

.0010 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, gly521cys
アルポート症候群(ALS1; 301050)の近縁の罹患者のゲノムDNAの解析により、Zhouら(1992)は新しいHindIII切断部位を証明した。その変異はエクソン23にあることが判明した：グリシン-521のGGTコドンがシステイン（G521C）に変わるG-T変換である。

.0011 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, gly325glu
6歳のイタリアのアルポート症候群(ALS1; 301050)患者において、Renieriら(1992)は、α-5(IV)鎖の三重らせん領域の325位(G325E)のグリシン残基へのグルタミン酸の置換をもたらすde novo突然変異を証明した。

.0012 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5、gly289valおよびarg1421cys
Guoら(1995)は、19歳で顕微鏡的血尿とネフローゼ症候群を呈した女性患者において、COL4A5遺伝子に2つのde novoミスセンス突然変異を発見した。アルポート症候群(ALS1; 301050)の診断は、その年齢で採取された腎生検で典型的な糸球体基底膜の異常が認められたことで確定された。腎機能は徐々に悪化し、30歳で慢性血液透析が開始された。2年後に死体腎移植が行われた。難聴はなく、ターナー症候群の臨床的特徴もなかった。身長は162cmで、月経パターンは正常であった。家族歴では、父親が感音性難聴を伴う腎不全で36歳で死亡している。姉は顕微鏡的血尿、腎機能正常の蛋白尿、難聴であった。1つの変異（G289V）はエクソン15に起こり、COL4A5のコラーゲンドメインのグリシンをバリンに変換した。2番目の変異はエクソン46にあり、COL4A5のNC1ドメインの近位にあるシステインをアルギニンに置換した（R1421C）。両変異は白血球と腎臓のmRNAの90％以上に存在し、ゲノムレベルでは両変異がヘテロ接合体であった。従って、この2つの変異は同じCOL4A5対立遺伝子に生じたものである。Guoら(1995)はシークエンシングによりCOL4A5プロモーター領域に変異を見いださず、正常対立遺伝子の主要な再配列も検出しなかった。患者の腎臓と白血球から単離されたDNAにおいて、X不活性化の歪んだパターンが示された；正常なCOL4A5対立遺伝子がX染色体の90％以上で不活性化されていた。この歪んだ不活性化パターンが、検出可能な正常COL4A5 mRNAの欠如、ひいてはこの女性の重篤な表現型の原因であると考えられた。

.0013 アルポート症候群1、x連鎖性
COL4A5、GLY54ASP
Turcoら(1995)は、遅発性アルポート症候群(ALS1; 301050)の男性患者において、COL4A5遺伝子のエクソン3に新規のミスセンス変異を発見した。微量血尿が最初に発見されたのは22歳の時であった。40歳で末期腎不全に達し、41歳で移植に成功した。両側感音難聴と水晶体嚢下後嚢濁があった。発端者には15歳と13歳の2人の娘がいた。上の娘には2歳から軽度の不規則な微小血尿があり、腎機能は正常であったが、8歳の時の腎生検で糸球体基底膜の菲薄化が認められた。もう一人の娘では、7歳の時に微小血尿が発見された。眼と聴覚の評価は姉妹ともに正常であった。発端者の母親は小出血があることが知られていた。変異はGからAへの転移であり、gly54からaspへの置換（G54D）をもたらし、BstNI制限部位を消失させた。この所見は、アルポート症候群の緩徐進行型は、大きな欠失やフレームシフトよりもむしろミスセンス変異に関連する傾向があるという一般論と一致していた。著者らは、これがアルポート症候群患者においてCOL4A5遺伝子のN末端三重らせん7Sドメインに報告された最初の変異であると述べている。

.0014 アルポート症候群1、x連鎖性
COL4A5、LEU1649ARG
Barkerら(1996)は、アルポート症候群(ALS1; 301050)患者において、COL4A5遺伝子の新規leu1649-to-arg(L1649R)変異を同定した。アルポート症候群のCOL4A5遺伝子変異の多くは1家系に1つであるのとは対照的に、L1649R変異は調査した121家系の7％以上にみられた。L1649R変異を持つ男性では、腎不全が難聴に約10年先行し、難聴の累積頻度は60歳までに60％に達する。Barkerら(1996)は、末期腎不全と機能性難聴の発現年齢には、同一の変異を持つ個体間でかなりのばらつきがあることを指摘し、少数のアルポート症候群患者にのみ観察される特定の変異に関連した表現型に関する一般化の誤りやすさを強調している。

.0015 アルポート症候群1、x連鎖性
col4a5, arg1677gln
アルポート症候群(ALS1; 301050)のほぼ全ての症例は、罹患した男性の体力を著しく低下させるX連鎖性疾患として予想されるように、明確な変異を伴っている。少数のCOL4A5突然変異は疾患の重症度の低下と関連しているようであり、創始者効果が起こった集団では遅発性アルポート症候群のかなりの割合を占めている可能性がある。Barkerら(1997)はCOL4A5遺伝子の新規変異R1677Qを報告した。この変異は独立に確認されたアシュケナージ系アメリカ人の3家系で検出され、典型的な4〜5歳代に発症する比較的軽症の腎炎を引き起こし、アシュケナージ系ユダヤ人の成人発症遺伝性腎炎の大部分に関与している可能性がある。変異はヌクレオチド5232におけるGからAへの転移であり、CpGジヌクレオチドにおける変化であった。COL4A5結合マーカーのハプロタイプは3血統の罹患男性で同じであった。系譜的なつながりは認められなかった。

大久保ら（2003）は、正常な水晶体前嚢がA4コラーゲン鎖をすべて発現していることを免疫組織化学的に証明した。彼らはまた、R1677Xナンセンス突然変異によるアルポート症候群患者の前水晶体嚢を調べた。この患者の前水晶体嚢では4A3〜4A6鎖に対する免疫反応性が欠如していた。

c.4709G>C
c.4964T>G
c.5048G>A
c.4707-1G>C
c.4708T>C
c.4717T>C
c.4718G>C
c.4719T>A
c.4720G>A
c.4769C>T
c.4774T>C
c.4775G>T
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c.4805G>T
c.4808A>G
c.4809T>A
c.4811C>T
c.4821G>A
c.4821+1G>A
c.4880T>C
c.4912T>G
c.4913G>A
c.4914T>G
c.4931G>C
c.4931G>A
c.4949C>G
c.4994G>A
c.4994+2T>C
c.4995-2A>G
c.5038C>T
c.5047C>T
c.5048G>T
c.5048G>C
c.5050T>C
c.5052T>G
c.5054A>C
c.5059T>G
c.5060G>T
c.5069G>A

www.omim.org/entry/303630