COL4A4

collagen, type IV, alpha 4
CA44
collagen of basement membrane, alpha-4 chain
alpha 4 type IV collagen
CO4A4_HUMAN
Collagen IV, alpha-4 polypeptide
collagen of basement membrane, alpha-4 chain
collagen type IV alpha 4
collagen, type IV, alpha 4

COL4A4遺伝子は、人間のゲノムに存在し、IV型コラーゲンのα4鎖をコードする遺伝子です。IV型コラーゲンは、基底膜の主要な構成成分であり、腎臓の糸球体基底膜、眼のレンズ基底膜、内耳の基底膜など、体内の多くの組織に存在します。基底膜は、細胞や組織を支え、分離する役割を果たし、フィルターとしての機能も持っています。これにより、組織の構造の維持と、細胞間の物質の選択的な移動が可能になります。

IV型コラーゲンは、α鎖として知られる6種類の異なる鎖から構成されるヘテロ三量体を形成します。これらのα鎖は、それぞれ異なる遺伝子によってコードされており、COL4A4遺伝子はそのうちのα4鎖を担当しています。α4鎖は他のα鎖（主にα3およびα5）と組み合わさり、特定の組織における基底膜の構造と機能を特定します。

COL4A4遺伝子の変異は、アルポート症候群と密接に関連しています。アルポート症候群は、腎臓病、感音性難聴、および眼の異常を特徴とする遺伝性の障害です。COL4A4遺伝子（および関連するCOL4A3およびCOL4A5遺伝子）の変異は、基底膜の構造異常によりこれらの症状を引き起こすと考えられています。したがって、COL4A4遺伝子の研究は、アルポート症候群の診断、治療、および管理において重要な役割を果たします。

Alport syndrome 2, autosomal recessive 常染色体劣性アルポート症候群2203780 AR　3　

Hematuria, familial benign, 1　良性家族性血尿1 141200 AD　 3

このテキストは、IV型コラーゲンα鎖、特にα-3(IV)とα-4(IV)鎖の発見、クローニング、および発現に関する重要な歴史的発見を要約しています。IV型コラーゲンは、基底膜の主要な構成要素であり、特に腎臓、内耳、眼などの臓器の構造と機能に不可欠です。これらの研究成果は、アルポート症候群や良性家族性血尿症など、基底膜障害に関連する遺伝性疾患の理解を深めるのに貢献しています。

Butkowskiら(1987)とSausら(1988)による初期の研究では、IV型コラーゲンのα-1鎖とα-2鎖とは異なる2つのα鎖、α-3とα-4が同定されました。これらの鎖の発見は、基底膜の多様性と複雑さを理解する上で重要な一歩でした。

Mariyamaら(1992)による部分cDNAの単離と、IV型コラーゲンのα鎖が2つのファミリーに分類されることの発見は、コラーゲン分子内の構造的および機能的な相違を示しています。α-1に類似した鎖（COL4A1、COL4A3、COL4A5）とα-2に類似した鎖（COL4A2、COL4A4）の区別は、これらの鎖が異なる基底膜構造にどのように寄与するかを理解するのに役立ちます。

Leinonenら（1994）によるCOL4A4遺伝子の全塩基配列の決定は、IV型コラーゲンα鎖の分子生物学的研究において重要な進展を示しています。この研究は、コラーゲン鎖の精密な構造を明らかにし、他の鎖との関係を詳細に解析する基礎を提供しました。

Mariyamaら（1994）とMomotaら（1998）によるCOL4A4転写産物の発現パターンと代替的なスプライシングの研究は、この遺伝子の調節と機能の複雑さを示しています。これらの研究は、基底膜の構造と機能におけるIV型コラーゲンの多様な役割を理解するための重要な情報を提供します。

最後に、Thornerら(1996)によるイヌとヒトのIV型コラーゲンα鎖の比較分析は、これらのタンパク質の進化的保存性と機能的重要性を強調しています。この研究は、基底膜の構造と機能の保存された側面を理解するのに役立ちます。

これらの研究は合わせて、IV型コラーゲンの分子生物学とその遺伝性疾患における役割に関する豊富な知識を提供し、将来の治療法の開発に向けた基礎を築いています。

Momotaらによる1998年の研究とBoyeらによる同年の研究は、COL4A3とCOL4A4遺伝子の構造に関して貴重な情報を提供しています。これらの遺伝子は、腎臓の糸球体基底膜（GBM）の主要な構成要素であるIV型コラーゲンのα3鎖とα4鎖をコードしています。これらの遺伝子の構造的特徴は、アルポート症候群を含むさまざまな腎臓疾患の理解において重要です。

COL4A4遺伝子の特徴
エクソンの構成: COL4A4遺伝子は48エキソンを含んでいます。これには、翻訳を開始するエクソン2が含まれます。
ノンコーディング第1エクソン: この遺伝子には、代替的なノンコーディングの第1エクソンであるエクソン1および1-プライムが存在します。これらは転写の多様性を提供し、遺伝子発現の調節に役立つ可能性があります。
COL4A3とCOL4A4遺伝子の関係
物理的配置: これらの遺伝子は第2染色体の反対側の鎖に位置し、反対方向に転写されます。この配置は、遺伝子の調節と機能において特定の役割を果たす可能性があります。
プロモーター領域の共有: COL4A3とCOL4A4は共有プロモーター領域を持っており、これには高密度のCpGジヌクレオチド、GCボックス、CTCボックス、CCAATボックスが含まれていますが、TATAボックスは存在しません。この構成は、遺伝子の転写開始点の近くで複雑な調節メカニズムを示唆しています。
研究の意義
これらの研究は、IV型コラーゲンの生合成と組み立てにおけるCOL4A3とCOL4A4遺伝子の重要性を強調しています。さらに、アルポート症候群の遺伝的基盤を解明するための基礎を築いています。遺伝子構造の詳細な理解は、これらの遺伝子における変異がどのようにして腎臓病、特にアルポート症候群の発症に寄与するかを明らかにするために不可欠です。将来的には、これらの遺伝子を標的とした治療戦略の開発につながる可能性があります。

Mariyamaら(1992)とKamagataら(1992)の研究は、COL4A3、COL4A4、およびCOL4A1、COL4A2遺伝子の染色体上の正確な位置と配列に関する重要な情報を提供しています。これらの研究は、遺伝子マッピングと遺伝子の機能的相関についての理解を深める上で貴重な貢献をしています。

Mariyamaらの研究によると、COL4A3とCOL4A4遺伝子は染色体2のq35-q37領域に位置しており、これは二つの遺伝子が近接して配置されていることを示しています。この配置は、これらの遺伝子が協力してIV型コラーゲンの特定の鎖をコードし、アルポート症候群のような疾患の背景にある分子メカニズムを理解する上での鍵となります。

また、MariyamaらはCOL4A1とCOL4A2遺伝子が13q34にマップされており、これらが共通の双方向性プロモーターを使用して反対側のDNA鎖から転写されることを明らかにしました。これは、遺伝子の協調的制御がIV型コラーゲンの構造と機能にどのように影響を与えるかを理解する上で興味深い点です。

Kamagataらによる研究は、特にCOL4A4遺伝子に焦点を当て、in situハイブリダイゼーションを用いてその位置を2q35-q37.1に特定しました。この方法により、遺伝子の正確な位置の決定が可能となり、IV型コラーゲンの他の鎖との関係性の理解を深めることができます。

これらの研究結果は、アルポート症候群を含むIV型コラーゲン関連疾患の分子基盤を解明するための基礎となります。遺伝子のマッピングは、これらの遺伝子がどのようにして疾患の発生に寄与するかを理解する上で、不可欠なステップです。

分子遺伝学の研究は、アルポート症候群（ATS）と関連する遺伝子変異についての理解を深める上で重要な役割を果たしています。ここで述べられた研究は、特に常染色体劣性アルポート症候群（ATS2; 203780）に焦点を当て、COL4A4遺伝子の変異が疾患の原因であることを示しています。

主要な発見
望月ら(1994)による発見: 7家族の研究の中で、2家族においてCOL4A4遺伝子の突然変異が特定されました。これは、常染色体劣性アルポート症候群の原因としてCOL4A4遺伝子変異の存在を示す初期の証拠の一つです。

Lemminkら(1997)によるレビュー: IV型コラーゲンの鎖の変異とその臨床スペクトルについての総括が行われ、COL4A4遺伝子の3つの変異がリストアップされました。この中には、家族性良性血尿症とアルポート症候群を引き起こす変異が含まれていました。

Boyeら(1998)による研究: この研究は、COL4A4遺伝子の48エクソンの特徴を明らかにし、常染色体劣性アルポート症候群の患者8人から10の新規変異を検出しました。また、特定のグリシンからアラニンへの置換が過去には表現型に関連しないと考えられていたことを示しました。

Badenasら(2002)による発見: 良性家族性血尿を有する患者において、COL4A4遺伝子に4つの異なるヘテロ接合体変異が同定されました。これは、軽度の表現型でもCOL4A4遺伝子変異が関与している可能性を示しています。

意義
これらの研究は、アルポート症候群の遺伝的基盤におけるCOL4A4遺伝子の重要性を強調しています。また、症状の範囲が良性の血尿から重度の腎不全に及ぶこと、そして同一遺伝子内の異なる変異が疾患の異なる臨床像を引き起こすことが示されています。これらの発見は、診断、遺伝カウンセリング、および個別化された治療戦略の開発において、重要な役割を果たしています。アルポート症候群の治療と管理に向けた今後の研究において、これらの遺伝子変異の理解は不可欠です。

アルポート症候群の2遺伝子遺伝の証拠

Mencarelli et al. (2015)によると、超並列シーケンス技術を使用して、3つの主要なコラーゲンIV遺伝子（COL4A3、COL4A4、COL4A5）のうち2つに変異を持つ11人のアルポート症候群患者が同定されました。この発見は、アルポート症候群における遺伝的変異の多様性と複雑さを示しています。

7人の患者はCOL4A3とCOL4A4遺伝子に変異を持ち、他の4人はCOL4A5遺伝子とCOL4A4遺伝子の変異を持っていました。このことから、アルポート症候群は特定の遺伝子変異の組み合わせによってもたらされる可能性があることが示唆されます。研究では、COL4A3とCOL4A5遺伝子の同時変異は観察されませんでした。

分析された変異は、コラーゲン分子のさまざまなドメインにわたっており、特に三重らせんコラーゲンドメインにおけるミスセンス変異が多く見られました。このドメインの重要なグリシン残基の置換は、アルポート症候群の発症において重要な役割を果たしている可能性があります。研究で同定された23個のユニークな変異のうち、13個は以前に報告されたもので、残りの10個は新規の変異でした。

この研究は、アルポート症候群の診断や治療戦略の改善に貢献する可能性がある重要な知見を提供しています。特に、病的変異を持つ患者の遺伝的特性を正確に理解することで、より効果的な個別化医療への道が開かれるかもしれません。

確認待ちの関連

この文の内容は、COL4A4遺伝子の変異と円錐角膜（Keratoconus、略称：KCN）との関連性について言及しています。そして、詳細についてはKTCN1という項目、おそらく特定の文献やデータベースのエントリー（ID: 148300）を参照するよう勧めています。COL4A4はコラーゲンをコードする遺伝子の一つであり、その変異はさまざまな疾患と関連していますが、通常は腎臓疾患や眼の疾患と関連しています。

円錐角膜は、角膜が薄くなり、中央部が前方に突出する進行性の眼疾患であり、視力低下を引き起こします。KTCN1は、円錐角膜に関連する遺伝子の一つとして知られており、この領域の研究は遺伝的要因が角膜の形状や健康に与える影響を理解するために重要です。

アルポート症候群はX連鎖遺伝性の腎炎で、特にIV型コラーゲンの異常によって引き起こされる疾患です。この病気は、腎臓、耳、目などの器官に影響を及ぼし、進行性の腎不全、難聴、視覚障害を引き起こす可能性があります。IV型コラーゲンは、体内のさまざまな組織に存在する基底膜の主要な構成要素であり、細胞間の構造と機能を支える重要な役割を果たします。

ヒトのアルポート症候群においては、特にIV型コラーゲンのα5鎖（COL4A5遺伝子）に変異が生じることが多いですが、この疾患はCOL4A3やCOL4A4遺伝子の変異によっても起こり得ます。これらの変異は、基底膜の構造と機能に影響を与え、結果的に腎症、聴覚障害、視覚問題を引き起こします。

イヌのX連鎖遺伝性腎炎は、ヒトのアルポート症候群と類似した病理を持つモデル動物であり、特にCOL4A5遺伝子に早発停止コドンが存在することが特徴です。Thornerらによる1996年の研究では、正常な犬とアルポート症候群を持つ犬の糸球体から単離したIV型コラーゲンの非コラーゲンドメインについて調査が行われました。その結果、正常な犬ではα-3、α-4、α-5鎖が検出されましたが、アルポート症候群を持つ犬ではこれらが検出されなかったことが明らかになりました。さらに、アルポート症候群を持つ犬ではCOL4A5だけでなく、COL4A3とCOL4A4遺伝子の発現レベルも著しく低下しており、これら3つの基底膜タンパク質の発現を調整するメカニズムの存在を示唆しています。

このような動物モデルは、アルポート症候群のメカニズムを理解し、将来的な治療法の開発に向けた基礎研究において極めて重要です。ヒトのアルポート症候群のモデルとしては、マウスモデルもあり、これらは疾患の理解と治療法の開発において重要な役割を果たしています。

アレリック・バリアント ( 8 例 )：ClinVar はこちら

.0001 常染色体劣性アルポート症候群2
col4a4, gly1201ser
常染色体劣性アルポート症候群(ATS2; 203780)の2人のアルジェリア人姉妹(BE家)において、Mochizukiら(1994)は、α-4(IV)コラーゲンドメインの3-プライム3分の1のセグメントに相当するCOL4A4遺伝子の一部において、G-to-A転移のホモ接合性を同定した。この変異は、Gly-X-Yコラーゲンリピートの一部であるセリン残基がグリシン残基に置換されたものであった。著者らはいくつかの理由からこのバリアントが病原性であると考えた。無症状の近親の両親と罹患していない兄弟はバリアントに対してヘテロ接合体であった。変異対立遺伝子は、同じ北アフリカの集団に属する32人の非血縁者では観察されなかった。同様のグリシンからセリンへの置換は、骨形成不全症のCOL1A1およびCOL1A2遺伝子がコードする線維性コラーゲンにおいて観察されていた。さらに、X連鎖性アルポート症候群（301050）の患者では、α-5(IV)鎖にセリンからグリシンへの置換が観察された。著者らは、COL4A4とCOL4A5遺伝子のグリシンからセリンへの変異は劣性遺伝であるが、線維性コラーゲンの同様の変異は優性遺伝であることを指摘した。アルジェリア人家族では、姉が14歳の時に末期腎臓病を発症したが、難聴や眼球異常は認められなかった。もう一人の姉妹は11歳の時に腎機能の低下を伴わないネフローゼ症候群が認められたが、同様に難聴や眼の異常は認められなかった。

Lemminkら(1997)は、IV型コラーゲン遺伝子の突然変異に関する総説の中で、この突然変異はヌクレオチド3809におけるGからAへの転移であり、その結果、アミノ酸置換はgly1201からser(G1201S)になったと述べている。

.0002 アルポート症候群2、常染色体劣性
col4a4, ser1238ter
常染色体劣性アルポート症候群(ATS2; 203780)のイタリア人女児(GA家系)において、望月ら(1994)はα-4(IV)のコラーゲンドメインのAからCへのホモ接合性の置換を観察した。この変異はセリンコドンを停止コドンに置換し、早期の鎖終結と453アミノ酸の鎖短縮を引き起こした。両親の血縁関係は不明であったが、同じ姓を持ち、イタリアの同じ村の出身であった。発端者の2人の姉妹は8歳と12歳で死亡しており、明らかにアルポート症候群であった。

Lemminkら（1997）は、IV型コラーゲン遺伝子の変異に関する総説の中で、このホモ接合体変異はヌクレオチド3921におけるCからAへの転位であり、ser1238からterへの（S1238X）ナンセンス変異であると指摘している。腎不全は18歳で発症した。

.0003 良性家族性血尿, 1
col4a4, gly897glu
良性家族性血尿症（BFH1; 141200）は常染色体優性遺伝、糸球体基底膜（GBM）の菲薄化、および正常な腎機能を特徴とする。顕微鏡的血尿が持続する患者に頻発するが、腎不全に進行する重篤なGBM疾患であるアルポート症候群（203780を参照）の初期段階と臨床的に鑑別できない。Lemminkら(1996)は、BFHと2q35-q37にあるCOL4A3およびCOL4A4遺伝子との連鎖を証明し、さらにCOL4A4のコドン897においてグルタミン酸残基がグリシンに置換されるGGG-to-GAG転移を証明した。この家系のGからAへの変異は、制限酵素AluIの新規部位を導入し、この家系のメンバーをスクリーニングした。3世代にわたる家系の罹患者はすべてヘテロ接合体であった。3代目のインデックス患者は5歳で血尿を呈した。家族歴に腎不全と難聴は陰性であった。腎生検標本の電子顕微鏡検査では、アルポート症候群に典型的なGBMの奇形を有する領域と薄い領域が認められた。顕微鏡的血尿は、血清クレアチニン濃度が正常であった75歳の父方の祖父を含む多くの親族に認められた。この家系は、インデックス症例の母親も、その親戚の多くと同様に顕微鏡的血尿を認めたという事実によって複雑であった。彼女はgly897-to-glu変異を持たず、他の変異も同定されなかった。報告当時16歳であった指標患者は蛋白尿を発症しており、両親からCOL4A4遺伝子変異を受け継いだ可能性がある。Lemminkら（1996年）は、このことがアルポート症候群を示唆するGBMの組織学的変化を説明するのではないかと推測した。常染色体劣性アルポート症候群では、COL4A3およびCOL4A4のホモ接合体変異が同定されている。

.0004 常染色体劣性アルポート症候群2
COL4A4, ARG1377TER
常染色体劣性アルポート症候群(ALS2; 203780)の家系において、Boye et al. (Boyeら(1998)は、罹患者がCOL4A4遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合体であることを発見した：エクソン44のヌクレオチド4337におけるCからTへの転移はarg1377からterへの（R1377X）ナンセンス変異をもたらし、ヌクレオチド5131におけるCからAへの転移はcys1641からterへの（C1641X; 120131.0005）ナンセンス変異をもたらす。

.0005 アルポート症候群2、常染色体劣性
col4a4, cys1641ter
Boyeら(1998)による常染色体劣性アルポート症候群(ATS2; 203780)の家系の罹患者に複合ヘテロ接合状態で認められた、cys164からter(C164X)への置換をもたらすCOL4A4遺伝子の513C-Aトランスバージョンについては、120131.0004を参照。

.0006 常染色体劣性アルポート症候群2
col4a4, pro1572leu
Boyeら(1998)は、常染色体劣性アルポート症候群(ATS2; 203780)患者のCOL4A4遺伝子の対立遺伝子の1つが、エクソン47のヌクレオチド4923においてCからTへの転移を有し、pro1572からleuへの置換(P1572L)を生じることを見出した。この変異は48人の対照群では認められなかった。

.0007 家族性良性血尿, 1
col4a4, 1-bp ins, 3222a
良性家族性血尿症(BFH1; 141200)の家族(HFB-7)の罹患者において、Badenasら(2002)は、COL4A4遺伝子のエクソン35にヘテロ接合性の1-bp挿入(3222insA)を同定し、フレームシフトと早期終結をもたらすと予測した。

.0008 良性家族性血尿, 1
col4a4, gly960arg
良性家族性血尿症(BFH1; 141200)の家族(HFB-9)の罹患者において、Badenasら(2002)はCOL4A4遺伝子のエクソン32にヘテロ接合性の突然変異を同定し、その結果、gly960からargへの置換(G960R)が生じた。この変異は200本の対照染色体には認められなかった。

www.omim.org/entry/120131