COL4A3

collagen, type IV, alpha 3 (Goodpasture antigen)
tumstatin

COL4A3遺伝子は、体内で重要な役割を果たすコラーゲンIVタンパク質の一部をコードしています。この遺伝子によって指示されるα3(IV)鎖は、コラーゲンIVの構成要素の一つであり、α4鎖およびα5鎖と結合してα345(IV)コラーゲン分子を形成します。これらの分子がさらに結合することで、基底膜の構造を形成する複雑なタンパク質ネットワークを作り出します。

基底膜は細胞とその外部環境との間の薄いシート状の構造体で、細胞の支持、分離、およびさまざまな分子のフィルタリングに関与しています。基底膜は、体内の多くの組織に存在し、その構造と機能は生命維持に不可欠です。

特に、α345(IV)コラーゲンネットワークは腎臓の糸球体基底膜、内耳、および眼球など、特定の組織の基底膜で重要な役割を果たします。これらの組織では、基底膜が特定の機能を持ち、適切なフィルタリングや細胞間の通信を可能にするために特化しています。

腎臓では、糸球体基底膜が血液から不要な物質をフィルタリングし、尿を形成する過程において中心的な役割を担います。内耳では、聴覚と平衡感覚の機能を支える構造の一部を形成します。眼球では、視覚の正常な機能を維持するための重要な要素です。

したがって、COL4A3遺伝子やその他の関連遺伝子の変異は、これらの組織の機能障害に直接影響を及ぼし、特定の遺伝性疾患の原因となることがあります。これには、腎臓病や特定の眼疾患、聴覚障害などが含まれます。COL4A3遺伝子の研究は、これらの疾患の理解と治療法の開発に向けた基礎を提供します。

IV型コラーゲンは、体内の基底膜に特有のコラーゲンで、基底膜の主要な構造成分を形成しています。基底膜は、細胞とその周囲の組織を隔てる薄い層であり、細胞の支持や物質のフィルタリングなど、多くの重要な機能を持っています。

IV型コラーゲンは6本のα鎖からなり、これらは異なる組み合わせでヘテロ三量体を形成します。COL4A3は、この6本のα鎖のうちの1本で、特定のヘテロ三量体の形成に関与しています。

タムスタチンは、COL4A3のC末端非コラーゲン性（NC1）ドメインから得られるペプチド断片で、血管新生を阻害する活性を持ちます。血管新生は、新しい血管が形成される過程であり、がんの成長や様々な疾患の進行に関与しています。タムスタチンは、この過程を阻害することで、疾患の治療に役立つ可能性があります。

さらに、COL4A3のNC1ドメインは、Goodpasture症候群という自己免疫疾患で産生される自己抗体の主要な標的です。この疾患は、基底膜を攻撃する抗体が産生されることにより、主に肺と腎臓に炎症と損傷を引き起こします。このドメインは、疾患の発生メカニズムを理解する上で重要な役割を果たしており、「Goodpasture抗原」とも呼ばれています。

これらの研究は、基底膜関連疾患の治療法の開発に向けた重要な知見を提供しており、IV型コラーゲンやその構成要素に対する理解を深めることが、さまざまな病態の治療につながる可能性があります。

Alport syndrome 3A, autosomal dominant 常染色体優性アルポート症候群3A　104200 AD　 3

Alport syndrome 3B, autosomal recessive　常染色体劣性アルポート症候群3B　620536 3

Hematuria, benign familial, 2　良性家族性血尿2 620320 AD　 3

IV型コラーゲンのα-3鎖、そのクローニングと発現に関する重要な研究成果について話を進めましょう。

基底膜コラーゲンIV型に新たに同定された第三のα鎖、特にその非コラーゲン部分の研究は、科学界に大きな影響を与えました。Sausらによる1988年の研究では、コラーゲンIVが従来のα-1およびα-2鎖に加え、この新たに同定された第3の鎖（α-3）から構成されていることが確認されました。これは、基底膜の構造と機能に関する我々の理解を一新する発見でした。

さらに、Goodpasture症候群患者の糸球体基底膜において、α-3(IV)鎖のNC1ドメインが自己抗体の主要な反応性を示すエピトープとして機能することが示されました。この発見は、特定の自己免疫疾患の分子基盤を解明する上での重要なステップとなりました。

Morrisonらによる1991年の研究では、COL4A3遺伝子の一部分のcDNA配列が決定され、この遺伝子がIV型コラーゲンのα-3鎖をコードしていることが明らかになりました。この進展は、後続の研究における遺伝子の完全なクローニングと解析の礎を築きました。

Mariyamaらは1994年に、成人のヒト腎臓からのPCRとS1ヌクレアーゼマッピング、プライマー伸長を組み合わせることで、全長のCOL4A3遺伝子をクローニングしました。このタンパク質は、ロイシンに富んだシグナルペプチド、コラーゲンドメイン、そしてC末端のNC1ドメインを含む、複雑な構造を持っていることが判明しました。

COL4A3遺伝子の発現パターンに関する研究では、この遺伝子が腎臓、肺、骨格筋、そして胎児期の組織で強く発現していることが明らかになり、これらの発現パターンが生理的および病理的状態におけるIV型コラーゲンの役割を示唆しています。

また、COL4A3遺伝子のスプライスバリアントが同定され、これらのバリアントがタンパク質の機能にどのように影響を与えるかについての議論が進められました。これらのバリアントは、特に三重らせん構造の形成に関与するNC1ドメインにおいて重要な役割を果たしていると考えられています。

総じて、これらの研究はIV型コラーゲン、特にα-3鎖の生物学的および病理学的重要性を浮き彫りにし、特定の自己免疫疾患の理解を深める上で貴重な貢献をしています。

遺伝子の構造とサイズ：Heidetらによる2001年の研究によると、COL4A3遺伝子は52のエキソンを含んでおり、その長さは約88キロベース (kb) に及びます。これは遺伝子のサイズとエキソンの数に関して重要な情報を提供します。エキソンは、成熟したmRNAにコードされる遺伝情報を含む遺伝子の部分です。

転写開始点：Mariyamaらの1994年の研究は、COL4A3遺伝子には2つの主要な転写開始点が存在することを明らかにしました。これは、遺伝子がどのように転写され、mRNAがどのように生成されるかに影響を与える可能性があります。

遺伝子の配置と転写方向：Momotaらによる1998年の報告では、COL4A3遺伝子とCOL4A4遺伝子は2番染色体の反対側の鎖に位置しており、反対方向に転写されるとされています。これは、これらの遺伝子が密接に関連していることを示唆しています。さらに、COL4A3の第1エキソンは、COL4A4の2つの代替的第1エキソンからそれぞれ372ベースペア (bp) と5bp離れていると報告されています。

プロモーター領域の特徴：両遺伝子に共通するプロモーター領域は、高密度のCpGジヌクレオチド、GCボックス、CTCボックス、CCAATボックスで構成されていますが、TATAボックスは存在しません。これらの特徴は、遺伝子の転写開始部位の活性化に関わる重要な要素を示しています。プロモーター領域は、遺伝子の転写を開始するために必要なDNAの部分であり、これらのボックスは転写因子が結合するための特定のシーケンスを提供します。

これらの情報は、COL4A3遺伝子の構造と機能に関して深い理解を提供し、遺伝的疾患の研究や治療法の開発において重要な基礎となります。遺伝子のプロモーター領域やエキソンの配置は、遺伝子の発現調節や遺伝子産物の多様性に大きく影響を与えるため、これらの特性を理解することは遺伝学の分野において極めて重要です。

この情報は、COL4A3遺伝子に関する染色体マッピングの研究に関するものです。マッピングは、特定の遺伝子の染色体上の位置を特定する過程を指します。この場合、COL4A3遺伝子は染色体2のq35-q37領域に位置していることが明らかにされています。

Morrisonらによる1991年の研究では、体細胞ハイブリッド研究とin situハイブリダイゼーション（組織内ハイブリダイゼーション）を組み合わせることで、COL4A3遺伝子の一部分が染色体2のq35-q37にあることを特定しました。Turnerらによる1992年の研究も、体細胞ハイブリッドの解析とin situハイブリダイゼーションを用いて、COL4A3遺伝子が染色体2のq36-q37に位置していることを確認しました。

さらに、Momotaらによる1998年の研究では、COL4A3遺伝子とその隣のCOL4A4遺伝子が染色体2上でヘッド・トゥ・ヘッド（直接対向する形）で配列していることが報告されました。これは、遺伝子の配置やその相互作用についての理解を深める上で重要な情報です。

これらの研究は、遺伝子の精密な位置決めと染色体上でのその関係を理解することの重要性を示しています。特に、COL4A3遺伝子は、アルポート症候群などの遺伝性疾患と関連があり、その正確な位置と構造の理解は疾患のメカニズムの解明に寄与します。

Hellmarkらによる1999年の研究は、ヒトの自己免疫疾患、特にグッドパスチャー病における病原性自己抗体が認識する単一の免疫優性コンフォメーションエピトープに関して重要な発見を提供しました。このエピトープの同定は、グッドパスチャー病治療における新たなエピトープ特異的アプローチの開発に向けた基礎を築きました。

研究者たちは、COL4A3鎖の特定のアミノ酸残基を、非反応性であるCOL4A1遺伝子の対応するアミノ酸で置換することによって、このエピトープを明らかにしました。彼らが同定した置換変異は、COL4A3遺伝子のグッドパスチャーエピトープを完全に破壊するものでした。

さらに、COL4A1非コラーゲンドメインの9つの不連続な位置をCOL4A3鎖のアミノ酸残基で置換したとき、得られた組換え構築物は、グッドパスチャー病を持つすべての患者の血清によって認識されましたが、健常な対照群の血清では認識されませんでした。これは、グッドパスチャー病患者の自己抗体が特定のエピトープに対して高い特異性を持っていることを示しており、これらの発見はグッドパスチャー病の病態生理の理解を深め、治療法の開発に役立つ可能性があります。

このテキストは、主にIV型コラーゲンとその遺伝子（特にCOL4A3とCOL4A5）の機能とそれが関与する疾患についての研究成果を要約しています。ここで取り上げられているのは、Goodpasture症候群とアルポート症候群という二つの異なる疾患に関連する発見です。

●Goodpasture症候群について:

Goodpasture症候群は、糸球体腎炎と肺出血を特徴とする自己免疫疾患です。
Wieslanderらによる研究では、Goodpasture抗体がIV型コラーゲンのコラゲナーゼ抵抗性部分に反応することが示されました。
Butkowskiらは、GoodpastureエピトープがIV型コラーゲンの特定のサブユニット（M2*）にのみ存在することを発見しました。
Turnerらによって、Goodpasture抗原がIV型コラーゲンのα-3鎖（COL4A3）であることが証明されました。

●アルポート症候群について:

アルポート症候群は、主に腎臓、耳、目に影響を及ぼす遺伝性疾患です。
この症候群はCOL4A5遺伝子の変異によって引き起こされますが、IV型コラーゲンのα-3鎖も病因に関与している可能性があります。
Hudsonらは、アルポート症候群患者の移植後に発生する抗GBM腎炎の標的アロ抗原がGoodpasture自己抗原であることを示しました。
Kalluriらの研究では、α3(IV)NC1二量体が疾患の臓器特異的形態を模倣する能力を持つことが確認されましたが、6量体は非病原性であることが示されました。
COL4A3遺伝子の他の関連性:

Krafchakらは、COL4A3遺伝子のプロモーターにTCF8の複合結合部位を発見し、これが後発多形性角膜ジストロフィー（PPCD3）の発症に関与している可能性があることを示しました。これは、COL4A3がTCF8によって制御される標的遺伝子であり、PPCDとアルポート症候群に共通する病因分子である可能性を示唆しています。
これらの研究は、遺伝子の機能と疾患の関連性を深く理解するための基礎を提供し、特定の遺伝子変異がどのようにして臨床的症状につながるかについての洞察を与えます。これらの知見は、将来の治療法の開発に役立つ可能性があります。

タムスタチン

タムスタチンは、IV型コラーゲンのα3鎖の非コラーゲン性Iドメイン（COL4A3）から発見された分子であり、血管新生を阻害する能力を持つことが示されています。この分子は、メラノーマ細胞の増殖を阻害する能力を持つ特定のペプチド配列（アミノ酸185から203）を含むことが最初に発見されました。その後の研究では、タムスタチンが新生血管形成を阻害し、ヒト腎細胞癌と前立腺癌の腫瘍増殖を抑制すること、また内皮細胞特異的アポトーシスに関与することが示されました。

タムスタチンの血管新生阻害活性は、アミノ酸54-132に局在しており、α-V-β-3インテグリンとの結合を介して作用します。この結合は、フォーカルアドヒージョンキナーゼ（FAK）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、プロテインキナーゼ-B、及び哺乳類ラパマイシン標的の活性化を阻害することで、内皮細胞の増殖を抑制します。

タムスタチンとエンドスタチンは、それぞれ異なる前駆体コラーゲン分子から由来する血管新生阻害剤であり、異なるメカニズムを通じて血管新生を阻害します。タムスタチンは内皮細胞の増殖を阻害しアポトーシスを促進するのに対し、エンドスタチンは内皮細胞の遊走を阻止します。これらの阻害剤は異なるインテグリンと結合し、血管新生に対する異なる効果を持つことから、腫瘍の血管新生を標的とする治療法として組み合わせることが提案されています。

Eikesdalらによる研究は、タムスタチンの血管新生阻害活性において特定のアミノ酸残基が重要であることを示しており、これらの残基の変異がα-V-β-3インテグリンとの結合に与える影響は限定的であることを明らかにしています。これらの知見は、タムスタチンの作用機序とその治療応用に関する理解を深めるものです。

Pasterisらによる1992年の研究は、分子遺伝学における重要な発見の一つであり、特定の遺伝子欠失が特定の疾患とどのように関連しているかを示しています。この研究では、2q35-q36の欠失を持つ患者に焦点を当て、その結果、COL4A3遺伝子と近位に位置するPAX3遺伝子の両方が欠失していることが明らかにされました。この領域の欠失は12.5メガベース以下と推定されています。

COL4A3遺伝子は、前述した通り、IV型コラーゲンのα-3鎖をコードしており、基底膜の構造と機能に重要な役割を果たしています。一方、PAX3遺伝子は、発生過程における筋肉、神経、および他の組織の形成に関与する転写因子をコードしています。PAX3遺伝子の変異や欠失は、Waardenburg症候群などの遺伝性疾患に関連しています。

2q35-q36領域の欠失がCOL4A3とPAX3の両遺伝子を含むことから、この欠失は様々な臨床的表現型を引き起こす可能性があります。COL4A3の欠失は、基底膜関連疾患や腎臓疾患に影響を及ぼす可能性があり、PAX3の欠失は筋肉や神経系の発達障害に関連している可能性があります。

常染色体劣性アルポート症候群

常染色体劣性アルポート症候群（ATS3B; 620536）は、COL4A3遺伝子における変異によって引き起こされる遺伝性の疾患です。この病気は主に腎臓に影響を及ぼし、聴覚障害や目の問題を伴うことがあります。

望月らによる1994年の研究では、2つの家系でCOL4A3遺伝子のホモ接合性の突然変異が確認されました。これは、この遺伝子における変異が常染色体劣性アルポート症候群の発症に直接関与していることを示唆しています。

同じく1994年に、LemminkらはCOL4A3遺伝子における複合ヘテロ接合体変異（例として120070.0002および120070.0003）がこの病気の基礎となることを明らかにしました。これは、一つの遺伝子における2つの異なる変異が病気の原因となり得ることを意味します。

Lemminkらによる1997年のレビューでは、腎疾患に関連するIV型コラーゲン変異の臨床スペクトルについて報告されました。彼らは、COL4A3遺伝子に6つの変異を特定し、これらの変異が早発停止コドンを生じることを報告しました。このことは、変異がタンパク質の早期終了を引き起こし、機能不全のタンパク質を生産することを意味します。研究された患者は、ホモ接合体または複合ヘテロ接合体であり、両親は無症候性の保因者でした。

最後に、Hudsonらによる2003年の研究では、IV型コラーゲンの生物学とその腎糸球体の発生における役割、およびアルポート症候群とGoodpasture症候群（自己免疫疾患）との関連について概説されました。この研究は、IV型コラーゲンのネットワークの分布と機能の理解を深めることで、これらの疾患の理解に貢献しています。

常染色体優性アルポート症候群3A

常染色体優性アルポート症候群3A（ATS3A; 104200）に関する記述は、COL4A3遺伝子における特定のヘテロ接合体変異の同定に焦点を当てています。Jeffersonらによる1997年の研究は、特定の家族における常染色体優性アルポート症候群の例を報告しました。その後、van der Loopらによる2000年の研究で、この症状を示す家族の患者6人全員において、COL4A3遺伝子の特定のヘテロ接合体変異が同定されました。この変異は、スプライス部位の変異と、それによって引き起こされるコラーゲンドメインの欠失により変異タンパク質が生じることを示しています。興味深いことに、この変異は非患者8人には見られませんでした。

この変異タンパク質では、非コラーゲンドメインが無傷で残っており、変異した鎖がコラーゲンの三重らせんに組み込まれることで、構造の歪みと優性効果が生じる可能性が示唆されています。この研究結果は、IV型コラーゲンの変異が原因である病態の理解を深めるものであり、影響を受けない家族性良性血尿症から軽症の常染色体優性アルポート症候群、さらには重症の常染色体劣性アルポート症候群に至るまで、IV型コラーゲン変異の広範なスペクトルを明らかにしています。これにより、アルポート症候群および関連疾患の診断、予後の評価、および治療戦略の開発に新たな洞察がもたらされました。

アルポート症候群における２遺伝子遺伝

Mencarelli et al. (2015)の研究は、アルポート症候群における遺伝的変異の多様性とその複雑さを示しています。この研究では、超並列シーケンス技術を用いて、3つのコラーゲンIV遺伝子（COL4A3、COL4A4、COL4A5）のうち2つに病因変異を持つ11人のアルポート症候群患者を同定しました。この発見は、アルポート症候群が単一遺伝子の変異によってのみ引き起こされるという従来の理解を越え、複数の遺伝子の変異が疾患の発症に関与する可能性を示唆しています。

患者の中で、7人はCOL4A3とCOL4A4の変異を持ち、他の4人はCOL4A4とCOL4A5の変異を持っていました。COL4A3とCOL4A5の変異を同時に持つ症例は発見されませんでした。研究チームはCOL4A3、COL4A4、COL4A5に合計23個のユニークな変異を同定し、これらの変異はコラーゲン分子の異なるドメインに影響を及ぼしていました。特に、ミスセンス変異の大部分は三重らせんコラーゲンドメインに影響を及ぼし、このドメインのグリシン残基を置換するものでした。これはコラーゲン分子の構造と機能に重大な影響を及ぼす可能性があります。

この研究の重要な点は、13個の変異が以前に報告されていたものであり、10個が新規の変異であることです。これは、アルポート症候群の遺伝的基盤の多様性をさらに強調し、疾患の診断と治療戦略において個々の患者の遺伝子プロファイルを考慮する必要性を示しています。アルポート症候群におけるこれらの遺伝的変異の発見は、疾患の理解を深め、将来的にはより効果的な治療法の開発につながることが期待されます。

良性家族性血尿症

良性家族性血尿症（BFH2）は、血尿を特徴とする遺伝性の疾患で、主に腎臓の異常に関連しています。この状態は通常、病気の進行や重篤な腎臓病につながることなく、比較的軽度であり、その名前に「良性」が含まれています。BFH2は、特定の遺伝子変異によって引き起こされ、家族内で血尿が発生する傾向があります。

Badenasらによる2002年の研究は、良性家族性血尿症における遺伝的要因の理解を深める重要な貢献をしました。彼らは、血縁関係のない2家系で、COL4A3遺伝子における2つの異なるヘテロ接合性ミスセンス変異を同定しました。これらの変異は、タンパク質のコラーゲンドメインに影響を及ぼし、結果として血尿の症状を引き起こすと考えられています。

COL4A3遺伝子はIV型コラーゲンのα-3鎖をコードする遺伝子であり、このタンパク質は腎臓の糸球体基底膜（GBM）の重要な構成要素です。糸球体基底膜は腎臓のフィルタリングシステムの一部であり、その損傷や異常は血尿の原因となり得ます。Badenasらによって同定されたミスセンス変異は、この基底膜の構造や機能に影響を与えることで、血尿の発症に寄与する可能性があります。

この研究は、良性家族性血尿症の分子基盤の理解に貢献し、特定の遺伝子変異が疾患の発症にどのように関連しているかを示しました。これは、将来の診断や治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

確認待ちの関連

COL4A3遺伝子は、IV型コラーゲンのα3鎖をコードしており、主に腎臓の基底膜などで重要な役割を果たしています。円錐角膜（keratoconus）は、角膜が薄くなり突出してくる疾患であり、視力の乱れを引き起こす可能性があります。KTCN1は、円錐角膜と関連があることが示唆されている遺伝子の1つですが、COL4A3遺伝子と直接的な関連性を持つかどうかは、文献の中で特定の言及がない限りは一般的には明確ではありません。

円錐角膜の発症は、遺伝的要因と環境的要因が複合的に作用することで引き起こされると考えられており、複数の遺伝子が関与している可能性があります。そのため、COL4A3遺伝子の変異が円錐角膜のリスクを直接的に高めるかどうかについては、さらなる研究が必要です。円錐角膜と関連する遺伝子についての知見は進化しており、特定の遺伝子変異が疾患の発症や進行にどのように影響するかを理解するためには、遺伝学的研究が重要です。

アレリック・バリアント（11の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 常染色体劣性アルポート症候群3b
col4a3, 5-bp 欠失, nt4414
常染色体劣性アルポート症候群(ATS3B; 620536)のVB家系において、望月ら(1994)はCOL4A3遺伝子の5bp(CTTTT)欠失のホモ接合性を証明し、NC1ドメインの33アミノ酸の後にフレームシフトと鎖終結を引き起こした。発端者の女性は感音性難聴で、4歳から血尿がみられ、腎生検の電子顕微鏡検査でアルポート症候群の典型的な超微細構造病変が認められた。血液透析は9歳で開始された。10歳で腎移植を受け、その後抗GBM腎炎を発症した。競合ELISA法では、COL4A3のNC1ドメインを指向する自己抗体を含むGoodpasture血清の濃度を上げると、患者の血清の結合が阻害された。患者の兄弟には血尿、難聴、腎機能悪化がみられた。両親は無症状であった。両親の血縁関係は不明であったが、先祖はオランダの同じ小さな村の出身であった。

Lemminkら（1997）は、IV型コラーゲン突然変異のレビューの中で、この突然変異はヌクレオチド4414の後の5bpの欠失であると述べている。この欠失はleu1474の後にフレームシフトを引き起こし、33コドン下流で停止した。

.0002 常染色体劣性アルポート症候群3b
col4a3, arg1481ter
常染色体劣性アルポート症候群(ATS3B; 620536)のベルギー人女児(DU家)において、望月ら(1994)はCOL4A3遺伝子のエクソン5において、3プライム末端から数えてホモ接合性のCからTへの転移を同定した(Quinones et al., 1992)。この変異はNC1ドメインのアルギニンコドンを停止コドンに置換し、α-3(IV)鎖を190アミノ酸短縮させた；NC1ドメインのホモ二量体化を安定化させる分子間ジスルフィド結合の11個を破壊すると予想された。患者は7歳で蛋白尿と微量血尿が認められ、11歳までに末期腎臓病となった。11歳で母親から腎移植を受け、16歳までに拒絶反応や抗GMB腎炎は発症しなかった。13歳の時、聴力検査で両側感音難聴が認められた。両親とも腎機能と尿検査は正常であった。常染色体劣性アルポート症候群の原因となるCOL4A3突然変異のカタログの中で、Lemminkら（1997）は、この突然変異はヌクレオチド4441のCからTへの転移によるarg1481からterへの置換（R1481X）であると述べている。

Lemminkら(1997)は、以前に常染色体劣性アルポート症候群の患者において同定され、Lemminkら(1994)によってarg43-to-terおよびser86-to-terと命名された複合ヘテロ接合性突然変異が、実際にはR1481XおよびS1524Xであったことを指摘している(120070.0003)。

.0003 常染色体劣性アルポート症候群3b
col4a3, ser1524ter
Lemminkら(1997)は、常染色体劣性アルポート症候群(ATS3B; 620536)の患者がCOL4A3遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合体であることを示した： R1481X(120070.0002)とヌクレオチド4559のCからGへの転座によりser1524からterへの置換(S1524X)が生じた。これらの変異は以前Lemminkら（1994）によってR43XおよびS86Xとして報告されていた。

.0004は120070.0001へ移動

.0005は120070.0002へ移動

.0006 常染色体劣性アルポート症候群3b
col4a3, alu ins, ex6
常染色体劣性アルポート症候群(ATS3B; 620536)患者のリンパ球中のCOL4A3の非正規転写物をスクリーニングする過程で、Knebelmannら(1995)は、イントロンV内のAluエレメントに位置する暗号スプライス部位を活性化するG-T変換の後、成熟転写物にスプライシングされたアンチセンスAlu配列を発見した。これは常染色体劣性アルポート症候群におけるCOL4A3遺伝子のスプライシング異常の最初の観察であった。正確な変異は、異常スプライシングされたイントロン5断片の挿入に関与していた（Finielzら、1998年）。このイントロン5の突然変異はレユニオン島の4家族で発見された。1家族では3人の患者（すべて男性）が発症した。2人は28歳と26歳で末期腎不全のため血液透析を受けており、3人目は13歳で、血清クレアチニン濃度は正常であった。3人全員に聴覚障害があったが、眼病変はなかった。別の町に住む他の3家族は、3歳から13歳という早い時期に巨視的血尿や蛋白尿からアルポート症候群を発見した。男性も女性も同じように発症した（男性3例、女性3例）。末期腎不全は性別に関係なく早期に発症した（14歳、14歳、18歳、15歳）。聴覚障害は一定の特徴であり、眼球障害は1人の患者のみであった。未定義の環境因子または表現型調節遺伝子（アッセイ遺伝子の周辺）が仮説として考えられた。

.0007 良性家族性血尿、2例
col4a3, gly1015glu
良性家族性血尿症(BFH2; 620320)の家系(HFB-1)において、Badenasら(2002)は、COL4A3遺伝子のエクソン36に変異を同定し、その結果、タンパク質のコラーゲンドメインにおいて、gly1015からgluへのアミノ酸置換(G1015E)が生じた。

.0008 家族性良性血尿, 2
col4a3, gly985val
良性家族性血尿症(BFH2; 620320)の家族(HFB-2)において、Badenasら(2002)は、COL4A3遺伝子のエクソン35に変異を同定し、その結果、タンパク質のコラーゲンドメインにgly985からvalへのアミノ酸置換(G985V)が生じた。

.0009 常染色体優性アルポート症候群3a
col4a3, ivs21ds, g-a, -1
Jeffersonら(1997)により報告された常染色体優性Alport症候群(ATS3A; 104200)の家系の罹患者において、van der Loopら(2000)はCOL4A3遺伝子のエクソン21の最後のヌクレオチドにヘテロ接合性のGからAへの転移を同定した。この変化はgly493-to-ser(G493S)置換を予測させるが、mRNAの解析から、この変異はスプライス部位の変異を引き起こし、その結果エクソン21がスキップされ、コラーゲンドメインの55アミノ酸を欠く変異鎖を生じることが示された。この変異は罹患者6人全員に認められ、罹患していない8人には認められなかった。非コラーゲンドメインは無傷であるため、この変異鎖が取り込まれてコラーゲンの三重らせんを歪め、優性効果を引き起こす可能性がある。常染色体優性遺伝のアルポート症候群におけるCOL4A3変異の発見により、IV型コラーゲン変異の幅広いスペクトラムが完成した。

.0010 常染色体優性アルポート症候群3a
col4a3, gly1167arg
常染色体優性アルポート症候群(ATS3A; 104200)の母娘において、Heidetら(2001)はCOL4A3遺伝子のエクソン40にヘテロ接合性の3499G-A転移を同定し、その結果、gly1167からarg(G1167R)への置換が生じた。娘は23歳で末期腎不全を発症した。母親は顕微鏡的血尿と蛋白尿を認めたが、腎生検で糸球体基底膜の菲薄化と分裂が認められたものの、52歳の時点でも腎機能は正常であった。

.0011 常染色体劣性アルポート症候群3b
col4a3, 24-bp del, nt40
アシュケナージ・ユダヤ系の血縁関係のない両親から生まれた常染色体劣性アルポート症候群（ATS3B; 620536）の3姉妹において、Webbら（2014）は、COL4A3遺伝子のホモ接合性の24bp欠失（c.40_63del、NM_000091.4）を同定し、8アミノ酸のインフレーム欠失をもたらした。この変異は連鎖解析と候補遺伝子の塩基配列決定により発見され、家族内でこの疾患と分離した。集団解析の結果、アシュケナージ・ユダヤ人の保因者頻度は0.55％であり、ハプロタイプ解析により創始者効果が示唆された。このバリアントの機能研究は行われなかったが、両親には障害がなかったことから、この変異のヘテロ接合性は疾患の素因にはならないことが示唆された。

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