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COL27A1

承認済シンボルCOL27A1
遺伝子:collagen type XXVII alpha 1 chain
参照:
HGNC: 22986
AllianceGenome : HGNC : 22986
NCBI85301
Ensembl :ENSG00000196739
UCSC : uc011lxl.3
遺伝子OMIM番号608461
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:MicroRNA protein coding host genes
Fibrillar collagens
遺伝子座: 9q32
ゲノム座標: (GRCh38): 9:114,154,098-114,312,511

遺伝子の別名

collagen, type XXVII, alpha 1
collagen type XXVII alpha 1
KIAA1870
MGC11337
FLJ11895

遺伝子の概要

COL27A1を含む線維性コラーゲンは、細胞外マトリックス(ECM)分子の中でも特に古くから存在し、生物の組織構造において基本的な役割を果たしています。細胞外マトリックスは、細胞間の空間を満たす複雑なネットワークであり、タンパク質や糖タンパク質などの様々な分子から構成されています。ECMは、細胞の支持、分離、および細胞間の通信を促進する役割を担っており、組織の構造的整合性を維持する上で欠かせません。

線維性コラーゲンは、その強度と柔軟性によって、特に軟骨、皮膚、腱などの組織の主要な構造要素を形成しています。これらの組織において、コラーゲン繊維は機械的な強度を提供し、生物学的なストレスや物理的な力に対する抵抗力を高めています。例えば、軟骨における線維性コラーゲンは、関節の滑らかな動きを可能にし、衝撃を吸収することで骨を保護します。皮膚においては、弾力性と強度を提供し、体を外部環境から保護します。腱においては、筋肉の力を骨に伝達し、動きを可能にする役割を果たしています。

COL27A1などの線維性コラーゲンの研究は、これらのタンパク質がどのようにしてこれらの重要な機能を実現しているか、また、これらの分子が構造的にどのように組み立てられているかについての理解を深めることができます。これにより、軟骨疾患や皮膚疾患、腱の損傷など、線維性コラーゲンの異常が関与する疾患の治療法の開発に役立つ可能性があります。Boot-Handford et al.(2003)による研究は、線維性コラーゲンが生物学的な構造と機能において中心的な役割を果たしていることを示しており、これらの分子の詳細な解析は医学と生物学の両分野において重要な意味を持ちます。

遺伝子と関係のある疾患

Steel syndrome スチール症候群  615155 AR 3 

遺伝子の発現とクローニング

COL27A1遺伝子に関する研究は、この遺伝子のクローニング発現パターン、構造に関する重要な情報を提供しています。以下は、この遺伝子に関する主な発見をまとめたものです。

Nagaseら(2001年)
成体脳cDNAライブラリーからCOL27A1をクローニングし、KIAA1870と命名。
5-プライムUTRにMIR反復要素を含み、COL1A1と43%の同一性を持つ推定413アミノ酸のタンパク質をコード
RT-PCR ELISAにより、すべての組織と特定の脳領域で発現が検出され、特に小脳と脊髄で発現が高かった。
Paceら(2003年)
軟骨cDNAからCOL27A1をクローニングし、1,860アミノ酸からなるタンパク質の構造を明らかにした。
タンパク質は、N末端のシグナル配列、N-プロペプチド、中央の3重らせんドメイン、C-末端のC-プロペプチドから構成されている。
複数のマイナーなスプライスバリアントを同定し、マウスでも類似のスプライシングされた転写産物を発見。
RT-PCR解析により、マウスにおける組織特異的なCol27a1の発現が検出された。
Boot-Handfordら(2003年)
フグコラーゲンXXVIIに類似した配列を検索することにより、COL27A1を同定。
推定された1,860アミノ酸のタンパク質は、TSPNドメイン、可変領域、主要な3重らせんドメイン、C末端のNC1プロペプチドドメインを含んでいる。
胎児組織のノーザンブロット解析とin situハイブリダイゼーションで、肝臓、膵臓、軟骨細胞などでの発現が確認された。
これらの研究は、COL27A1が多様な組織で発現しており、特に脳や軟骨などの特定の組織での重要な役割を持つことを示唆しています。また、この遺伝子がコードするタンパク質は、コラーゲンファミリーの中でも特異的な構造を持ち、発達過程で重要な役割を果たしている可能性があります。さらに、複数のスプライスバリアントの同定は、この遺伝子の機能的多様性を示唆しています。

遺伝子の構造

COL27A1遺伝子に関する遺伝子構造の記述には、研究によってわずかな相違が見られます。Paceら(2003)による研究では、COL27A1遺伝子が61エキソンを含むと報告されていますが、Boot-Handfordら(2003)の研究では56エキソンを含むとされています。どちらの研究も、この遺伝子の長さが約156キロベース(kb)に及ぶという点では一致しています。

このような相違は、研究の過程で異なる手法や解析アプローチが用いられた結果、あるいはエキソンの境界の特定に関する解釈の違いから生じる可能性があります。また、遺伝子のエキソン数に関する研究成果の差異は、後の研究で再検討され、統合されることが一般的です。

COL27A1遺伝子はコラーゲンファミリーの一員であり、主に結合組織において重要な役割を果たしています。遺伝子構造の詳細な解析は、この遺伝子が生物学的プロセスにどのように関与しているかを理解する上で重要です。遺伝子のエキソン数や構造の正確な特定は、遺伝子機能の解明、疾患との関連性の特定、および治療標的の同定において重要な情報を提供します。

マッピング

ゲノム配列解析を通じて遺伝子を特定の染色体上にマッピングすることは、遺伝学とゲノム学における重要なステップの一つです。PaceらとBoot-Handfordらの研究は、このプロセスの良い例を提供しています。彼らは、ヒトのCOL27A1遺伝子を染色体9q32-q33にマッピングしました。この遺伝子は、コラーゲンタイプXXVIIをコードするもので、骨や軟骨の発達に関与していると考えられています。

さらに、彼らはマウスのCOL27a1遺伝子をマウスの染色体4c1の領域にマッピングしました。この領域は、ヒトの9q32-q33染色体とシンテニー(遺伝子の物理的配置が類似している状態)の相同性を示します。シンテニーの分析は、異なる種間での遺伝子の保存された配置を識別するのに役立ち、進化の過程での遺伝子の動態を理解する上で重要です。

このように遺伝子を特定の染色体領域にマッピングすることで、遺伝子の機能、関連疾患のリスク因子の特定、および種間での遺伝子の保存状態の解析が可能になります。特に、疾患関連遺伝子のマッピングは、遺伝性疾患の診断や治療法の開発において重要な役割を果たします。

分子遺伝学

分子遺伝学における最近の研究は、特定の遺伝的変異が特定の疾患の原因となることを明らかにしています。Steel症候群(STLS)、すなわち常染色体劣性先天性股関節脱臼の研究はこの分野の重要な例です。以下に、この疾患に関するいくつかの主要な発見を要約します。

Gonzaga-Jaureguiら(2015): プエルトリコの血縁者3人でSteel症候群を分離発症するケースを研究し、COL27A1遺伝子におけるミスセンス変異(G697R)のホモ接合性を同定しました。この変異は、家系内で疾患と完全に分離していました。COL27A1遺伝子はコラーゲンの形成に関与しており、その変異は結合組織の障害につながる可能性があります。

Kotabagiら(2017): 非血縁のインド人の両親から生まれた5歳の女児でSteel症候群と一致する特徴を調査し、COL27A1遺伝子におけるナンセンス変異(R707X)とフレームシフト変異複合ヘテロ接合を発見しました。これらの変異は、疾患の原因となる可能性がある特定の遺伝子変異を明らかにすることで、家族内で疾患と分離しました。

Gariballaら(2017): アラブ首長国連邦出身のいとこ同士の両親から生まれた3歳の女児を対象に行われた研究で、COL27A1遺伝子におけるホモ接合性のスプライス部位変異を同定しました。この変異もまた、家族内で障害と分離しました。

これらの研究は、Steel症候群の遺伝的基盤に関する理解を深めるものであり、特にCOL27A1遺伝子の変異が疾患の発症にどのように関与しているかを示しています。これらの発見は、遺伝的診断の精度を高め、将来的には個別化された治療戦略の開発に貢献する可能性があります。遺伝子変異の同定は、遺伝性疾患の理解を深め、遺伝カウンセリングやリスク評価において重要な役割を果たします。

アレリックバリアント

アレリック・バリアント ( 厳選4例 ):ClinVar はこちら

0001 スチール症候群
COL27A1, GLY697ARG (rs140950220)
先天性股関節脱臼(STLS; 615155)を有するプエルトリコ系家系の罹患した兄弟姉妹とその女性のいとこにおいて、Gonzaga-Jaureguiら(2015)は、COL27A1におけるc.2089 G-C転位のホモ接合性を同定した。 COL27A1遺伝子において、コラーゲントリプルヘリカルドメインのGly-Xaa-Yaaモチーフの1つの高度に保存された残基において、gly697-to-arg(G697R;rs140950220)置換を生じるc.2089 G-C転座のホモ接合性を同定した。罹患していない両親4人全員がミスセンス変異のヘテロ接合体であった。このバリアントは、NHLBI Exome Sequencing Projectデータベースの1個体ではヘテロ接合で認められたが、1000 Genomes Projectデータベースのプエルトリコ系105個体では認められなかった。

Belbinら(2017)は、Mount Sinai Medical Centerに基づくバイオバンクのゲノムデータとリンクされた医療記録を用いて、プエルトリコ系祖先の人における極端な低身長の根底にある、家系によって同一に共有される遺伝子座(IBD)を検出した。IBD遺伝子座は染色体9q32上にあり、COL27A1 G697Rバリアントを含むハプロタイプを構成していた。発見コホートのプエルトリコ系血統の2,622人のうち、59人がG697R変異を有しており、56人がヘテロ接合体、3人がホモ接合体であった。自己申告によるプエルトリコ系血統の1,775人からなる再現コホートの解析では、さらに51人が保因者であり、うち2人はホモ接合体であった。ホモ接合体5人全員に低身長と股関節形成不全(4人に先天性股関節脱臼、1人に脚長不同)がみられ、4人にさまざまな頸椎異常、2人に側弯症、2人に手根連鎖がみられた。これら5人のホモ接合体の中にSteel症候群と診断された証拠はなかった。55歳以下のG697Rヘテロ接合体34人を調査したところ、非保有者の13%(31人中4人)に対し、13人(38%)に重度(複数レベルの脊髄圧迫や手術が必要な神経学的症状)から中等度(理学療法や薬物療法で対処可能な腰痛)の脊椎変性の証拠が認められた。脊柱側弯症は保因者の24%、関節炎は38%、腰椎変性は29%、頸椎狭窄は15%に認められた。Belbinら(2017)は、G697R変異の保因者率は、プエルトリコ生まれの51人に1人、セント・トーマス島生まれの9人に1人(アッセイした9人から)、アメリカ系ヒスパニック/ラテン系集団の346人に1人、ドミニカ共和国生まれの746人に1人と推定した。ハプロタイプ解析の結果、G697R変異はアメリカ先住民のハプロタイプ上に生じたことが示唆され、IBDトラクト長解析の結果、プエルトリコの集団が9〜14世代前に集団ボトルネックになった証拠が発見された。

.0002 スチール症候性
col27a1, arg707ter
非血縁のインド人の両親から生まれたSteel症候群(STLS;615155)の5歳の女児のエクソーム配列決定により、Kotabagiら(2017)はCOL27A1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した:c.2119 エクソン7におけるc.2119C-T転移(c.2119C-T, NM_032888.2)はarg707からterへの置換(R707X)をもたらし、エクソン3における8bpの欠失(c.521-528del; 608461.0003)はフレームシフトと早期終結(Cys174SerfsTer34)をもたらした。サンガー配列決定により確認されたこの変異は,この家系の表現型と分離し,1000 Genomes Project,Exome Variant Server,ExAC,gnomAD,CentoMD の各データベースや,139家系の自家エクソームデータでは認められなかった。

.0003 スチール症候群
col27a1、8-bp欠失、nt521
Kotabagiら(2017)によるSteel症候群(STLS; 615155)患者で複合ヘテロ接合状態で見つかった、フレームシフトと早期終止(Cys174SerfsTer34)をもたらすCOL27A1遺伝子の8bp欠失(c.521_528del, NM_032888.2)については、608461.0002を参照。

.0004 Steel症候群
col27a1, ivs35as, a-g, -2
Gariballaら(2017)は、アラブ首長国連邦出身の初恋の両親から生まれたSteel症候群(STLS; 615155)の3歳女児のエクソーム配列決定により、COL27A1遺伝子のイントロン35のアクセプタースプライス部位にホモ接合性の変異(c.3556-2A-G, NM_032888)を同定した。サンガー配列決定によって確認されたこの変異は、家族内で表現型と分離し、少なくとも3つの異なる異常なmRNA転写産物をもたらす:1つは10ヌクレオチドの欠失、2つ目は6ヌクレオチドの欠失、3つ目はエクソン35-37のスキップである。COL27A1 mRNAの安定性は約50%低下することが示された。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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