contactin associated protein like 2
KIAA0868
CONTACTIN-ASSOCIATED PROTEIN 2; CASPR2
NEUREXIN IV, DROSOPHILA, HOMOLOG OF; NRXN4

CNTNAP2遺伝子は、ニューレキシンスーパーファミリーに属する神経細胞膜貫通タンパク質をコードしており、特に神経-グリア相互作用と有髄軸索内のカリウムチャネルのクラスター化に重要な役割を果たしています。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、神経細胞の機能において中心的な役割を担い、脳の情報伝達の速度と効率を高めることに寄与します。

有髄軸索は、神経細胞の一部であり、神経伝達物質の高速な伝達を可能にするために特殊な構造を持っています。この高速伝達は、異なるタイプのイオンチャネルが特定の細胞内ドメインに局在することによって実現されます。例えば、カリウムチャネルのクラスター化は、神経信号の迅速なリセットと伝達の効率化に不可欠です。

CNTNAP1（Contactin-associated protein 1）は、CNTNAP2と同じニューレキシンスーパーファミリーに属する別の重要なメンバーであり、Poliakらの1999年の研究によって詳述されています。CNTNAP1も、神経細胞の接続と情報の伝達において重要な役割を果たしており、これら二つのタンパク質は神経系の正確な機能維持に共に貢献しています。

神経系におけるこれらのタンパク質の機能は、情報の伝達速度と精度を高めることによって、複雑な認知機能や運動機能を可能にします。また、CNTNAP2遺伝子やCNTNAP1遺伝子の変異は、これらのプロセスの障害と関連していることが示されており、神経発達障害の原因となる可能性があります。これらの研究は、神経系の機能と発達における分子メカニズムを理解する上で非常に重要です。

{Autism susceptibility 15} 自閉症スペクトラム障害感受性15　612100 3
中括弧「{ }」は、多因子疾患（例：糖尿病、喘息）や感染症（例：マラリア）に対する感受性に寄与する変異を示します。これは、単一の遺伝子変異ではなく、複数の遺伝子や環境要因が組み合わさって疾患のリスクを高める場合に用いられる記号です。

Pitt-Hopkins like syndrome 1 ピット・ホプキンス様症候群1　610042 AR　3　

CNTNAP2遺伝子とASDの関係

CNTNAP2遺伝子は、特に神経発達障害の研究において注目されている遺伝子の一つです。この遺伝子は、脳内の神経細胞間の接続を促進する役割を持ち、神経細胞の正常な機能と発達に必要不可欠です。遺伝的研究では、CNTNAP2遺伝子の変異が自閉症スペクトラム障害（ASD）、知的障害（ID）、発達遅滞（DD）、言語障害など、さまざまな神経発達障害と関連していることが示唆されています。

Liらによる2010年の研究では、中国漢民族の集団においてCNTNAP2遺伝子と自閉症との間に正の関連性が認められました。これは、CNTNAP2遺伝子が特定の人口集団においても自閉症のリスク要因である可能性を示唆しています。

CNTNAP2遺伝子の希少変異、特に欠失や非同義変異は、神経発達障害のリスクを高める可能性があります。これらの変異は遺伝子の機能を変え、神経細胞の接続や通信に影響を与えることが考えられます。

さらに、CNTNAP2遺伝子は選択的緘黙症、てんかん、特異的言語障害とも関連があると報告されています。選択的緘黙症は、特定の状況で話すことができない障害です。てんかんは、脳の電気活動の異常によって起こる病気であり、特異的言語障害は言語の習得に困難を抱える障害です。これらの障害とCNTNAP2遺伝子との関連性は、この遺伝子が脳機能と神経発達における重要な役割を果たしていることをさらに強調しています。

CNTNAP2遺伝子の研究は、自閉症やその他の神経発達障害の理解を深めるだけでなく、将来的にはこれらの状態の治療や管理に向けた新しいアプローチを提供する可能性があります。遺伝子の変異を特定し、それらが神経系にどのように影響を与えるかを理解することは、個別化医療の発展に不可欠です。

2023年のnatureに発表された論文の内容を要約します。
CNTNAP2は神経系の発達と機能に重要な役割を果たす遺伝子であり、その遺伝子変化（コピー数の変異、ゲノム逆位、一塩基多型、遺伝子の完全欠損など）が多くの神経疾患と関連していることが知られています。

この研究では、Cntnap2ノックアウト（KO）マウスを用いた実験と、ASDおよび統合失調症患者の公開データを基にした疾患関連解析を組み合わせて行いました。その結果、Cntnap2遺伝子の変異がASDの病態生理に特に強く関与していることが示されました。この発見は、Cntnap2がASDにおいて特別な役割を果たしていることを支持するものです。

さらに、Cntnap2 KOマウスから得られたプロテオメタボロームデータと、Cntnap2変異を持つヒトの前頭前野（PFC）およびオルガノイドから得られたオミックスデータを組み合わせることで、Cntnap2依存性ASDの分子ネットワークを構築しました。このネットワーク分析から、自閉症に関与する経路がミトコンドリア機能、シナプス小胞輸送、およびニューロン投射の調節障害に関連していることが明らかになりました。

この研究は、ASDの分子的基盤を理解するために、異なる生物種間でのデータの統合を活用しています。このアプローチにより、ASDの病態生理をより詳細に説明し、将来的には新たな治療標的の同定につながる可能性があります。このような統合的な分子ネットワーク解析は、ASDだけでなく他の神経発達障害の理解にも貢献することが期待されます。

Poliakら（1999）とKrumbiegelら（2011）による研究は、神経系と眼組織におけるCASPR2およびCNTNAP2の重要な役割をそれぞれ明らかにしています。

CASPR2のクローニングと発現 – Poliakら（1999）
研究の概要: Poliakらは、CASPRのホモログであるCASPR2のクローニングと発現に関する研究を行いました。彼らは配列データベースを検索し、様々な神経系からCASPR関連のEST（発現シーケンスタグ）を同定しました。これらのESTを用いて、ヒトの脳と脊髄からCASPR2コード配列全体を表すcDNAを単離しました。
CASPR2タンパク質: 推定された1,333アミノ酸からなるCASPR2タンパク質は、I型膜貫通タンパク質の特徴を持ち、細胞外領域にはディスコイジン／ノイロピリン様ドメイン、フィブリノーゲン様ドメイン、EGFリピート、Gドメインなどが含まれています。また、CASPR2は細胞膜におけるカリウムチャネルの局在を安定化する役割を持つ可能性が示唆されました。
発現パターン: ヒト組織のノーザンブロット解析により、脳と脊髄でCASPR2転写体が検出され、成人の中枢神経系におけるその発現パターンが明らかにされました。
CNTNAP2の眼組織における発現 – Krumbiegelら（2011）
研究の概要: Krumbiegelらは、PEX症候群／緑内障の眼と正常眼および緑内障の対照眼の眼組織において、CNTNAP2のmRNAおよびタンパク質の発現を包括的に解析しました。
発現パターン: 定量的リアルタイムPCRでは、ほぼ全ての眼組織でCNTNAP2のユビキタスな発現が認められ、PEX症候群／緑内障の眼と対照組織間に有意差はありませんでした。免疫組織化学により、CNTNAP2が眼のさまざまな部位に広く分布していることが確認されました。
両研究は、CASPR2およびCNTNAP2が神経系および眼組織において重要な役割を果たしていることを示しています。特に、これらのタンパク質が細胞間通信や細胞機能の調節において中心的な役割を担っていることが明らかになりました。CASPR2の研究は、神経細胞の膜貫通タンパク質としての機能やカリウムチャネルの局在に関する貴重な洞察を提供し、CNTNAP2の研究は、PEX症候群／緑内障の病態生理学におけるその役割をより深く理解するための基盤を築きました。

CNTNAP2遺伝子は、人間の神経系において重要な役割を果たす遺伝子の一つです。この遺伝子は、特に脳の発達や言語機能、さらには自閉症スペクトラム障害（ASD）や他の神経発達障害との関連で研究されています。Alarconら（2008年）による研究では、CNTNAP2遺伝子が24のエクソンから成ることが確認されました。

エクソンは、遺伝子のDNA配列の中で、実際にタンパク質の合成に使用される部分です。遺伝子の構造において、エクソンとイントロン（エクソン間に存在し、タンパク質の合成には直接関与しない部分）が交互に存在します。遺伝子がタンパク質へと転写・翻訳される過程で、イントロン部分は取り除かれ、エクソン部分だけが連結されてmRNAが形成されます。この過程をスプライシングといいます。

CNTNAP2遺伝子の機能については、主に神経細胞間の接着や通信を助けるタンパク質をコードすることが知られています。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、神経細胞の表面に位置し、細胞間の情報伝達に重要な役割を果たします。そのため、CNTNAP2遺伝子の変異や機能不全は、神経系の発達障害や特定の神経系疾患と関連しています。

Alarconらの研究は、CNTNAP2遺伝子の構造と機能についての理解を深める上で重要な貢献をしました。遺伝子のエクソン数を特定することは、その遺伝子がどのようにタンパク質をコードしているか、そしてどのようにその機能が神経系の健康や疾患に影響を与えるかを理解する上で基礎となります。

CNTNAP2とFOXP2に関する研究結果は、人間の言語能力とその発達における遺伝子の重要な役割を浮き彫りにしています。2007年のAbrahamsらによる研究では、CNTNAP2が人間の胎児期の脳の特定の領域で高レベルに発現していることが明らかにされ、これは言語を含む高次機能に関与する脳の回路と関連していることを示唆しています。また、この遺伝子はげっ歯類の発達中の脳では広範囲にわたって発現しており、種による発現パターンの違いが指摘されています。

2008年のVernesらの研究は、CNTNAP2の発現が転写因子FOXP2によって直接制御されていることを発見しました。この制御メカニズムは、発達中の人間の大脳皮質でCNTNAP2とFOXP2の発現が相補的なパターンを示すことからも裏付けられています。具体的には、CNTNAP2の発現が最も低い層でFOXP2のレベルが最も高いことが示されました。また、CNTNAP2の特定の多型が言語障害、特にナンセンス語反復と有意な関連を持つこと、そしてこれらの多型が自閉症児における言語遅滞と関連する領域と一致していることが明らかにされました。

FOXP2の変異が単発性言語障害を引き起こすことは以前から知られていましたが、Vernesらの研究はCNTNAP2とFOXP2の相互作用を通じて言語障害に影響を与える神経遺伝学的経路を同定することに成功しました。この研究は、言語能力とその障害に関わる遺伝子の役割を深く理解するための重要な一歩となっています。

CNTNAP2遺伝子の変異が神経発達障害、特にジル・ド・ラ・トゥレット症候群(GTS)、強迫性障害(OCD)、自閉症、言語発達不良などに与える影響に関する研究結果について述べます。

Verkerkらによる2003年の研究では、OCDを持つ父親とその子供二人（GTS、OCD、精神発達障害、言語異常、成長遅滞の症状を持つ）が、2番と7番染色体に複雑な挿入/転座を持つ家族が報告されました。この家族の遺伝的分析から、CNTNAP2遺伝子の中断が神経系におけるカリウムチャネルの分布異常につながり、それが行動や運動の問題を引き起こす可能性があると示唆されました。

Bellosoらの2007年の研究は、表現型的に正常な個体の家族で見つかった均衡型相互転座t(7;15)(q35;q26.1)に焦点を当て、この転座がCNTNAP2遺伝子を破壊しているにもかかわらず、それが必ずしもGTSを引き起こすわけではないと結論づけました。

Pootらによる2010年の報告では、自閉症やGTSの特徴を持つ男児のケースが記述されています。このケースでは、CNTNAP2遺伝子が破壊される複雑な染色体再配列があり、この遺伝子の変異が自閉症の特徴を引き起こす可能性があることが示唆されました。

これらの研究は、CNTNAP2遺伝子の変異が神経発達障害の発生に重要な役割を果たすことを示しており、この遺伝子の機能や変異が神経系に与える影響をさらに理解することが、これらの障害のより良い診断と治療につながる可能性があります。

Pitt-Hopkins様症候群

Straussらによる2006年の研究では、Old Order Amishの子どもたちにおけるCNTNAP2遺伝子の特定のホモ接合体変異が、CDFE症候群（皮質異形成-焦点性てんかん症候群）として報告されました。この研究では、側頭葉の異常、アストログリオーシスの広範囲な発生、そしてCASPR2の発現低下が観察されました。この変異は、非機能性の蛋白質を生じさせることが明らかにされました。

Zweierらの2009年の研究では、CNTNAP2遺伝子の変異がPitt-Hopkins症候群に似た特徴を持つ患者において同定されました。ショウジョウバエでの実験を通じて、この遺伝子のシナプスにおける重要な役割が示されました。

Smogavecらによる2016年の研究では、CNTNAP2遺伝子の変異が世界中のPTHSL1患者において同定されました。これらの変異は機能喪失を引き起こすと予測されていますが、変異の具体的な影響についてはさらなる研究が必要です。

これらの研究は、CNTNAP2遺伝子の変異が神経発達障害における重要な因子であることを示しており、将来の治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

自閉症スペクトラム障害（ASD）

CNTNAP2遺伝子は、自閉症スペクトラム障害（ASD）の感受性と強く関連しています。Alarconら（2008）、Arkingら（2008）、Bakkalogluら（2008）の研究は、この遺伝子の特定の単一核苷酸多型（SNP）が自閉症のリスクを高めることを同定しました。これらのSNPは、例えば604569.0002から604569.0004にかけての範囲にあります。これらの発見は、CNTNAP2遺伝子が自閉症の発症における遺伝的要因の一つであることを示唆しています。

Alarconらの2008年の研究は、発達中のヒトの脳においてCNTNAP2が言語発達に重要な脳回路に濃縮されていることを発見しました。このことは、CNTNAP2遺伝子が言語能力の発達において特に重要な役割を果たしていることを示しており、自閉症スペクトラム障害における言語障害の背景にある可能性があります。

また、Bakkalogluらによる2008年の研究では、in situ（組織内）および生化学的解析を用いて、自閉症と関連する脳領域におけるCNTNAP2の発現を確認しました。彼らは、ラットの前脳溶解液のシナプス形質膜画分にCNTNAP2が存在することを示しました。これは、CNTNAP2が神経細胞間の通信において重要な役割を担っていることを示唆しており、自閉症における神経接続の異常に寄与している可能性があります。

これらの研究結果は、CNTNAP2遺伝子が自閉症の発症における重要な遺伝的要因であることを強く示しています。特に、言語発達と神経細胞間の通信における役割は、自閉症スペクトラム障害の理解と将来の治療法の開発において重要な意味を持ちます。これらの発見は、自閉症の遺伝的基盤を解明し、対象となる治療法や介入の可能性を探るための基盤を提供します。

剥脱症候群（PEX症候群）｜確認待ちの関連

剥脱症候群（PEX症候群）およびPEX緑内障（PEXG）とCNTNAP2遺伝子の関連に関するKrumbiegelらの研究は、遺伝学的アプローチを用いてこれらの疾患の分子基盤を探る重要な試みです。研究者たちは、ドイツのPEX症候群患者80人、PEX緑内障患者80人、そして対照群80人を含むサンプルを集め、DNAプーリング法によるゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施しました。この方法は、大規模な遺伝子検査を効率的に行うために用いられ、サンプル群の遺伝的差異を明らかにすることができます。

この研究によって、CNTNAP2遺伝子内のイントロン11に位置する2つの単一核苷酸多型（SNP）、rs2107856とrs2141388がPEX症候群およびPEX緑内障と関連していることが発見されました。特に、これらのSNPは、発見されたコホートだけでなく、独立したドイツ人コホートでもPEXS/PEXGと関連していることが確認され、補正後のp値がそれぞれ0.0108と0.0072であったことから、統計的に有意な結果が得られました。

この結果は、CNTNAP2遺伝子がPEX症候群およびPEX緑内障の発症において、潜在的な遺伝的要因として関与している可能性を示唆しています。PEX症候群は、眼の前部に特有の繊維質物質の蓄積を特徴とし、これが緑内障を引き起こす原因の一つになることが知られています。CNTNAP2遺伝子の変異がこれらの病態にどのように影響を及ぼすのか、そのメカニズムはまだ完全には理解されていませんが、この研究は将来の治療法の開発に向けた基盤を提供するものです。CNTNAP2遺伝子の変異がPEX症候群やPEX緑内障のリスクにどのように寄与するかをさらに解明する研究が必要です。

これらの研究は、動物モデルを使用して神経科学の複雑な問題に光を当てる方法の素晴らしい例です。ショウジョウバエとマウスのモデルを使用して、特定の遺伝子の機能とその遺伝子が神経発達、神経伝達、行動にどのように影響するかを理解することができます。

ショウジョウバエでのNrxn4の研究
Zweierらの研究は、ショウジョウバエでのNrxn4遺伝子の重要性を強調しています。Nrxn4をノックダウンすることで胚が致死的な影響を受け、孵化しないこと、そしてこれがシナプス前タンパク質bruchpilotの染色強度の低下と関連していることを発見しました。これは、Nrxn4がショウジョウバエの発達と神経機能において重要な役割を果たしていることを示しています。

マウスでのCntnap2の研究
Penagarikanoらの研究では、マウスモデルを使用してCntnap2遺伝子の発現パターンとその機能についての洞察を提供しました。Cntnap2の発現が脳のさまざまな発達段階と領域で観察され、ニューロンの発生や移動におけるその重要性を示唆しています。Cntnap2欠損マウスで見られた異所性ニューロンや異常行動は、この遺伝子が神経回路の正確な構築に不可欠であり、その機能不全が神経発達障害に寄与する可能性があることを示唆しています。

CASPR2抗体と疼痛感覚
Dawesらの研究は、CASPR2抗体がマウスにおける痛覚関連知覚過敏を引き起こすことを発見しました。CASPR2は神経細胞の興奮性を調節する重要な役割を担っており、その機能不全は痛覚過敏につながる可能性があることを示しています。

これらの研究は、遺伝子が脳の発達と機能、さらには行動にどのように影響を与えるかを理解するための重要なステップです。遺伝子の機能を明らかにすることで、神経発達障害や疾患の潜在的な治療法の開発につながる可能性があります。動物モデルは、これらの複雑な生物学的プロセスを解き明かすための貴重なツールであることが示されています。

アレリック・バリアント（13の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2、1-bp欠失、3709G
Old Order AmishのPitt-Hopkins様症候群-1 (PTHSL1; 610042)患者において、Straussら(2006)はCNTNAP2遺伝子のエクソン22にホモ接合性の1-bp欠失(3709delG)を同定した。この欠失はフレームシフトを引き起こし、1237位から始まる16個のアミノ酸の誤組み込みをもたらすと予測された。翻訳の早期終了はコドン1253で起こる。この変異では膜貫通ドメインと細胞内ドメインが失われるため、非機能性タンパク質になると予測された。

.0002 自閉症、感受性、15
CNTNAP2、IVS13、C-T
Alarconら（2008）は、7q35-q36（AUTS15; 612100）にある自閉症関連形質の10-MB量的形質遺伝子座の親子3人組を用いた2段階解析において、男性のみの家族から得られた自閉症スペクトラム障害サンプルにおけるCNTNAP2遺伝子のrs2710102の変異と初発年齢との関連を同定した（p = 0.005）。著者らは、SNPの関連結果はrs2710102の変異が自閉症スペクトラム障害と因果関係があることを示唆するものではなく、むしろここでの変異は未検査の機能バリアントと連鎖不平衡にある可能性が高いと指摘している。

Maら(2009)による、1,390人の自閉症患者を持つ438の白人家族を対象としたゲノムワイド関連研究と、457家族の2,390サンプルを対象とした追加コホートでの検証では、自閉症とrs2710102との間に有意な関連は示されなかったが、これはAlarconら(2008)の研究におけるタグSNPであった。CNTNAP2遺伝子に関連するマーカーで有意なものはなかった。

.0003 自閉症、感受性, 15
CNTNAP2, IVS2, A-T (rs7794745)
Arkingら（2008）は、2つの独立した家族ベースのサンプルにおいて、自閉症（AUTS15；612100）のリスク増加と関連するCNTNAP2遺伝子の共通バリアント、rs7794745を同定した。このSNPはCNTNAP2遺伝子のイントロン2に存在する。複合サンプルにおいて、罹患児へのT対立遺伝子の伝播頻度（tau = 0.55、pは7.35 x 10(05)未満）は、父親（tau = 0.53）よりも母親（tau = 0.61）の方が有意に高く、この親由来の差は有意であった（pは0.001未満）。

0.0004 自閉症、感受性、15
CNTNAP2, ILE869THR
Bakkalogluら（2008）は、血縁関係のない3家系の自閉症（AUTS15；612100）児4人において、CNTNAP2タンパク質のile869-thr（I869T）置換を同定した。この変異は3番目のラミニンGドメインの保存残基で起こり、致死的であると予測された。それぞれの家系において、バリアントは明らかに罹患していない親から遺伝した。このバリアントは4,010本の対照染色体には存在しなかった。

.0005 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2, 1.1-MB DEL, EX2-9
Orricoら(2001)が報告したPitt-Hopkins様症候群-1(PTHLS1; 610042)の2兄妹において、Zweierら(2009)はCNTNAP2遺伝子のエクソン2から9までのホモ接合性1.1-MB欠失を同定した。この患者には重度の精神発達障害、呼吸過多、てんかん発作がみられた。

.0006 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2、IVS10AS、G-T、-1
ピット・ホプキンス様症候群-1（PTHSL1; 610042）の患者において、Zweierら（2009）は、CNTNAP2遺伝子における2つの変異（イントロン10におけるGからTへのトランスバージョンとエクソン5から8までの180kbの欠失）の複合ヘテロ接合を同定した。スプライス部位は384本の対照染色体では同定されず、エクソン10がスキップされ、フレームシフトを起こし、2つのラミニンGドメインが失われると予測された。血液や線維芽細胞ではCNTNAP2の発現は認められなかった。患者は、発語がなく、運動発達が軽度遅れ、呼吸過多、てんかん発作を伴う重度の精神発達障害を有していた。

.0007 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2、180-KB欠失、EX5-8
Zweierら（2009）によるPitt-Hopkins様症候群-1（PTHSL1; 610042）の患者において複合ヘテロ接合状態で見つかったCNTNAP2遺伝子のエクソン5から8の180kb欠失については、604569.0006を参照。

.0008 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2, GLU494TER
ピット・ホプキンス様症候群-1（PTHSL1; 610042）を有する12.5歳の女児（患者1）において、Smogavecら（2016）は、CNTNAP2遺伝子のエクソン9にホモ接合性のc.1480G-T転座（c.1480G-T, NM_014141）を同定し、glu494-to-ter（E494X）置換をもたらした。この変異は、CNTNAP2遺伝子の標的塩基配列決定により発見され、罹患していない両親ともにヘテロ接合体であった；ヘテロ接合体の状態でExACデータベースにおいて非常に低い頻度（8×10(-6)）で発見された。このバリアントの機能研究は行われなかったが、完全な機能喪失が予測された。

.0009 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2, EX1 DEL
ピット・ホプキンス様症候群-1（PTHSL1; 610042）の2歳の女児（患者2）において、Smogavecら（2016）はCNTNAP2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：父方の対立遺伝子は、開始コドンの消失を含むエクソン1の欠失（chr7.144,520,633-145,949,971, GRCh37）を有し、一方、母方の対立遺伝子はc.3046を有する。 C-T遷移がエクソン19にあり、arg1016からterへの置換（R1016X; 604569.0010）を生じた。変異はマイクロアレイ解析と直接塩基配列決定の組み合わせにより発見された。R1016X変異はExACデータベースでは発見されなかった。R1016X変異はExACデータベースでは発見されなかった。バリアントの機能研究は行われなかったが、完全な機能喪失をもたらすと予測された。

.0010 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2, ARG1016TER
Smogavecら（2016）によるピット・ホプキンス様症候群-1（PTHSL1; 610042）患者において複合ヘテロ接合状態で見つかった、arg1016からter（R1016X）への置換をもたらすCNTNAP2遺伝子のc.3046C-T転移（c.3046C-T, NM_014141）については、604569.0009を参照のこと。

.0011 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2, EX9-10 Del
ピット・ホプキンス様症候群-1（PTHSL1; 610042）の2人の成人兄弟（患者4と5）において、Smogavecら（2016）はCNTNAP2遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：一方の対立遺伝子はエクソン9と10の欠失（chr7.146,988,989-147,101,705, GRCh37）を有し、他方は1bpの欠失（c.2963 delC;604569.0012)がエクソン18にあり、フレームシフトと早期終止(Cys989AlafsTer45)を生じた。各変異の親の起源は、図と表と本文で不一致であった。変異はマイクロアレイ解析と多遺伝子パネルの遺伝学的解析を組み合わせた直接塩基配列決定によって発見された。バリアントの機能研究は行われなかったが、完全な機能喪失をもたらすと予測された。

.0012 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2、1-bp欠失、2963C
Smogavecら（2016）によるPitt-Hopkins様症候群-1（PTHSL1; 610042）の2人の兄弟で複合ヘテロ接合状態で見つかった、フレームシフトと早期終止（Cys989AlafsTer45）をもたらすCNTNAP2遺伝子の1-bp欠失（c.2963delC, NM_014141）については、604569.0011を参照。

.0013 ピット・ホプキンス様症候群1
CNTNAP2, CYS682TER
ピット・ホプキンス様症候群-1（PTHSL1; 610042）の2人の兄弟（患者7と8）において、Smogavecら（2016）は、CNTNAP2遺伝子のエクソン13にホモ接合性のc.2046C-A転位（c.2046C-A, NM_014141）を同定し、cys682からter（C682X）への置換をもたらした。この変異は遺伝子パネルの塩基配列決定により発見されたが、家族の障害と分離し、ExACデータベースでは発見されなかった。このバリアントの機能研究は行われなかったが、完全な機能喪失をもたらすと予測された。