CNGB3

●Previous symbols
ACHM3
ACHM1
RMCH
●Previous names
achromatopsia (rod monochromacy) 3
achromatopsia (rod monochromacy) 1
cyclic nucleotide gated channel beta 3

CNGB3遺伝子は、人間の遺伝子の一つで、特に視覚機能に関連しています。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、環状ヌクレオチドゲート（CNG）チャネルのBサブユニットの一つです。CNGチャネルは、光受容体細胞である錐体細胞と桿体細胞の細胞膜に位置し、視覚信号の伝達に不可欠な役割を果たします。これらのチャネルは、細胞内の環状ヌクレオチド（cGMPやcAMP）濃度の変化に応答してイオンの流れを制御し、光刺激に対する電気的応答を生み出します。

CNGB3遺伝子の変異は、特定の視覚障害の原因となることが知られています。最もよく知られているのは、1色覚症（achromatopsia）と呼ばれる状態です。achromatopsiaは、色覚異常、光過敏、低視力、および視力中心の欠如を特徴とする遺伝性の疾患であり、錐体細胞の機能不全によって引き起こされます。CNGB3遺伝子における変異は、この疾患の最も一般的な原因の一つであり、特に先天性無錐体症の患者において高頻度で見られます。

CNGB3に関連する疾患の治療法はまだ限定的ですが、遺伝子治療を含む潜在的な治療戦略が研究されています。この遺伝子の役割を理解することは、視覚障害のより良い診断と治療法の開発につながる可能性があります。

Achromatopsia 3 　1色覚症3　262300 AR　3　

完全な1色覚症（ACHM2; 216900）は、色を識別する能力が失われた状態であり、これは主に錐体光受容体の機能不全によるものです。錐体は生存しているものの、光に対する電気的応答が生じないために色覚が失われます。この状態に関連する遺伝子であるCNGA3（600053）は、網膜の錐体視細胞と嗅覚ニューロンでの感覚伝達に必要な環状ヌクレオチドゲートイオンチャネルのαサブユニットをコードしています。これらのチャネルはα2/β2のヘテロマー4量体で構成されており、錐体末端にはβサブユニットも含まれていることが示唆されています。

当初、独立した錐体βサブユニット遺伝子は発見されていませんでした。そこでSundinら（2000年）は、桿体βサブユニット遺伝子CNGB1（600724）が錐体チャネルのβサブユニットをコードする可能性があると考えました。この仮説を検証する過程で、彼らはCNGB1に相同な配列を持つBACクローンからCNGB3を単離しました。

Kohlら（2000）は、連鎖解析、RT-PCR、RACEを使用して、809アミノ酸のポリペプチドをコードするヒトCNGB3遺伝子を同定し、クローニングしました。ノーザンブロット解析により、網膜に特異的に発現する4.4kbの主要な転写産物が存在することが明らかにされました。この発見は、完全な1色覚症の理解を深め、将来的な治療法の開発につながる重要なステップです。

CNGB3遺伝子は、環状ヌクレオチドゲート（CNG）イオンチャネルのβサブユニットをコードしており、特に錐体視細胞の機能に重要な役割を担っています。コードされたβサブユニットは、錐体視細胞におけるチャネルの機能調節に関与し、cGMP結合活性と細胞内cGMPによって活性化されるカチオンチャネル活性を通じて、単原子陽イオンの輸送を可能にします。この輸送機能は、視覚信号の伝達に必要な膜貫通トランスポーター複合体の一部を形成します。

錐体視細胞（錐体細胞）は、網膜の光受容体細胞の一種で、光の検出と色覚を担当しています。人間の網膜には、光の強度を感知する桿体細胞と、色と細部を識別する錐体細胞の2種類の光受容体細胞が存在します。

錐体細胞は主に網膜の中心部、特に中心窩（ちゅうしんか）と呼ばれる部分に集中しており、この領域は視力が最も鋭敏であるため、高解像度の視覚情報の処理に不可欠です。錐体細胞は、低照度下での視覚に貢献する桿体細胞と比較して、明るい光の下で最もよく機能します。

人間の錐体細胞は3種類あり、それぞれ異なる光の波長（色）に最も敏感です。これらは一般に、短波長（青色）に敏感なS錐体、中波長（緑色）に敏感なM錐体、長波長（赤色）に敏感なL錐体と分類されます。これらの錐体細胞が様々な比率で刺激されることにより、人間は豊富な色彩を認識することができます。

色覚障害や特定の視覚障害は、これらの錐体細胞の機能不全または不足によって引き起こされることがあります。錐体細胞の研究は、色覚障害の理解や治療法の開発に不可欠な役割を果たしています。

この遺伝子の変異は、1色覚症3、進行性錐体ジストロフィー、および若年性黄斑変性症（スターガルト病としても知られている）といった複数の視覚障害と関連しています。これらの病状は、錐体視細胞の損傷または機能不全により特徴づけられ、視覚の減少、色覚の喪失、中央視野の損失などの症状を引き起こします。

この遺伝子に関する研究は、これらの視覚障害の原因を理解し、将来的な治療法の開発に貢献することが期待されています。

Zhongらによる2002年の研究では、CNG（環状ヌクレオチドゲート）チャネルの生化学的特性に関する重要な発見が報告されました。彼らは、CLZ（carboxy-terminal leucine zipper）と名付けられた新たなロイシンジッパー相同ドメインを同定しました。このドメインはC末端に位置しており、Bサブユニットには存在せず、サブユニット間の相互作用を促進する役割を果たします。

研究チームは、架橋、非変性ゲル電気泳動、分析的遠心分離という一連の実験手法を用いて、CLZドメインが三量体の形成を媒介することを明らかにしました。特に興味深いのは、CLZドメインを一般的な3量体ロイシンジッパーで置き換えた変異型コーンCNGチャネルAサブユニットが、野生型と類似したチャネルを形成する一方で、2量体または4量体ロイシンジッパーに置き換えた場合にはそのようなチャネルは形成されなかったことです。これは、Aサブユニットが特定の三量体形態で相互作用することの重要性を示しています。

このAサブユニットのみの三量体相互作用は、ヘテロマーCNGチャネルが3A:1Bの比率で組み立てられることを示唆しています。精製されたウシ桿体CNGチャネルの生化学的解析により、この結論が裏付けられました。

Zhongらは、この研究結果がCNGチャネルファミリーの構造と機能の理解を深めるための新たな基盤を提供すると結論付けました。CLZドメインの同定とその機能の解明は、CNGチャネルの組み立てメカニズムや相互作用の仕組みを理解する上での重要な進歩を示しています。これらの知見は、視覚や嗅覚などの感覚過程におけるCNGチャネルの役割を解析するための基礎となり、将来の治療法の開発に向けた研究に貢献する可能性があります。

遺伝子構造に関する研究では、Sundinら（2000年）によって、CNGB3遺伝子が少なくとも15個のエクソンを含み、約120キロベース（kb）のゲノム配列にまたがっていることが示されました。さらに、Kohlら（2000年）の研究では、ヒトCNGB3遺伝子が200kbのゲノム配列にわたって分布し、18個のエクソンから構成されていることが明らかにされました。これらの発見は、CNGB3遺伝子の構造的特徴とその複雑さを示しており、遺伝子の解析と理解において重要な情報を提供しています。

Sundinら（2000年）の研究では、色覚異常-3、別名Pingelapese色覚異常（262300）の原因が、S6膜スパンドメインにおける435番目のセリンをフェニルアラニンに変えるCNGB3遺伝子の劣性点突然変異（605080.0001）であることを発見しました。さらに、ある家系の2人の兄弟が2つの小さなフレームシフト欠失（例えば、1148delC；605080.0002）の複合ヘテロ接合体であることも明らかになりました。これらの発見から、CNGB3の機能不全が古典的な色覚異常の原因であり、この遺伝子が視覚系以外の過程には関与しないことが示されました。CNGA3とCNGB3遺伝子は、錐体光受容体において光誘発電気反応を生成するために不可欠な環状ヌクレオチドゲートチャネルのαサブユニットとβサブユニットをコードします。錐体光受容体では、これら2つのチャネルサブユニットと3つの錐体色素をコードする遺伝子のみが必要であると知られています。

Kohlら（2000年）は、CNGB3遺伝子に関する研究を行い、ミスセンス変異、ナンセンス変異、欠失、推定スプライス部位変異を含む6種類の変異を発見しました。1148delC変異は複数の家系で共通して見られ、調査した家系の22本の疾患染色体のうち11本に存在しました。

Rojasら（2002年）は、チリの農村部に住む近親血族から、CNGB3遺伝子の新規フレームシフト変異（605080.0005）のホモ接合体を持つ完全な色覚異常患者5人を同定しました。

Kohlら（2005年）は、独立した色覚異常患者341人のCNGB3遺伝子変異のスペクトラムと有病率を分析し、163人の患者で変異が見つかりました。これらの変異にはナンセンス変異、挿入・欠失、推定スプライス部位変異、ミスセンス変異が含まれ、特に1148delC変異が全CNGB3変異対立遺伝子の70％以上を占めました。

Wiszniewskiら（2007年）は、常染色体劣性ACHMの無関係な患者16人においてCNGA3、CNGB3、GNAT2遺伝子を解析し、CNGB3に変異がある患者が10人、CNGA3に変異がある患者が3人いました。1148delC変異は10人の患者に見られ、疾患関連対立遺伝子の75％（18/24）を占めました。遺伝子内SNPの解析から、創始者効果と一致する共通のハプロタイプが明らかにされました。Wiszniewskiらは、CNGA3およびCNGB3変異が色覚異常の大部分に関与していると結論付けています。

錐体変性症（cd）は、常染色体劣性遺伝によるイヌの病気であり、ヒトの色覚異常症に相当します。この疾患はアラスカン・マラミュートやジャーマン・ショートヘアード・ポインターといった特定の犬種で自然に発生し、成犬での日盲と網膜錐体機能の欠如を特徴とします。Sidjaninらによる2002年の研究では、cdに罹患するアラスカン・マラミュート由来の近交系血統において、cd遺伝子座が29番染色体上のマーカーC9.002と連鎖していることが報告されました。ヒトでACHM3疾患表現型を引き起こすCNGB3遺伝子のイヌホモログが、cd遺伝子座内のゼロ組換え区間にマッピングされ、CNGB3の全エキソンを欠損する変異がcdに罹患するアラスカン・マラミュートで、またD262Nのミスセンス変異がジャーマン・ショートヘアード・ポインターでそれぞれ同定されました。

Dingらの2009年の研究では、CNGB3遺伝子を欠損するCngb3 -/- マウスモデルを作製し、生後30日で錐体機能障害が明らかになったことを発見しました。光視性網膜電図（ERG）反応は野生型コントロールに比べて75％低下し、しかし暗視性ERG反応に変化はなく、視力は20％減少しましたが、コントラスト感度には変化がなく、錐体密度は40％減少しました。また、錐体視細胞におけるアポトーシスが検出され、一部の錐体では外節の無秩序化が観察されましたが、S-オプシン、Gnat2、Pde6cのmRNAレベルには変化が見られませんでした。これらの結果から、CNGB3の欠損がCNGA3の生合成を減少させ、錐体CNGチャネル機能を障害することが示され、CNGA3のダウンレギュレーションがCNGB3変異によるヒトの錐体疾患の発症メカニズムに寄与している可能性が示唆されました。

アレリック・バリアント（6例）：Clinvarはこちら

.0001 1色覚症 3
CNGB3、SER435PHE
Sundinら(2000)が調査したピンゲラペス失明の最初の発端者(262300)は17歳の女性で、全色盲、羞明、眼振、視力20/200、網膜は正常であった。網膜電図検査では、桿体機能は正常よりやや低く、錐体反応は検出できなかった。エクソンの塩基配列解析の結果、エクソンHのアミノ酸322にセリンからフェニルアラニンへの置換を引き起こすC-to-T転移が認められた。(当初はSER322PHE変異として報告されていたが、配列決定の追加情報によりアミノ酸位置は435に訂正された）。大血統の4つの分家における23人の罹患者全員がこの変異に対してホモ接合体であり、22人の義務的保因者全員がヘテロ接合体であった。9人の非罹患者のうち、全員がヘテロ接合かホモ接合の野生型であった。Kohlら(2000)は、S435F変異のホモ接合体であるPingelapese患者を発見した。

.0002 1色覚症3
CNGB3、1-bp欠失、1148C
Sundinら(2000)は、15家系の1色覚症患者(262300)のCNGB3遺伝子をスクリーニングする過程で、18歳と15歳の2人の兄弟が、全色盲、羞明、眼振、視力20/200、網膜は正常であることを発見した。兄の網膜電図検査では、桿体反応は正常で錐体反応は認められなかった。兄弟とも健康で知能も正常であった。兄弟の一方の対立遺伝子はエクソンCに8bpの欠失を、もう一方の対立遺伝子はエクソンGに1bpの欠失を有していた。それぞれの欠失はCNGB3コード領域にフレームシフトを引き起こし、重要孔、S6膜貫通ドメイン、cGMP結合ドメインを含むすべての下流タンパク質配列を消失させた。8bpの欠失は父親から、1bpの欠失（T383fs）は母親から遺伝した。1-bp欠失は、水平眼振、顕著な羞明、正常な網膜電図杆体反応、検出可能な錐体反応を示す生後12ヵ月の女児にヘテロ接合状態で見いだされた。従って、これらの欠失変異は、この遺伝子の同一性と完全な1色覚症におけるその役割の独立した確証を与えた。Kohlら(2000)は、異なる地理的起源のACHM患者において1-bp欠失を同定した。

Wiszniewskiら（2007）は、Pentaoら（1992）によって以前に報告された、14番染色体に対する母親の片親ダイソミーに関連する色覚異常と全身的特徴を有する女性患者、および他の7人の血縁関係のない色覚異常患者において、1148delC変異のホモ接合性を同定した。他の2人の患者は1148delC変異と別のCNGB3変異の複合ヘテロ接合体であった。遺伝子内SNPの解析から、創始者効果と一致する共通のハプロタイプの伝播が明らかになった。

.0003 1色覚症3
CNGB3、8bp欠失、NT819
605080.0002、Sundinら（2000）、Kohlら（2000）を参照。

.0004 1色覚症3
CNGB3, 607C-T, ARG203TER
Kohlら(2000)は、1-bp欠失(605080.0002)と607位のC-T転移の複合ヘテロ接合体で、早発停止コドンを生じた1色覚症(262300)の男性2兄妹を報告している。

.0005 1色覚症3
CNGB3、1-bp欠損、492t
Rojasら(2002)は、チリの農村部から分離された近親血族において、完全色覚症(262300)の5人のメンバー全員において、CNGB3遺伝子の2つのヌクレオチド変化のホモ接合性を同定した：lys148からgluへの置換(K148E)をもたらす488A-G転移と、エクソン4のアデノシンリピートを挟む1つのフレームシフト挿入(492insT)である。著者らは、ヒト、マウス、ウシの桿菌由来のCNGB1サブユニットにはコドン148にグルタミン酸があること、一方、フレームシフト挿入はエキソン5に2つの連続したナンセンスコドンを作り、タンパク質の翻訳を早期に終了させることを指摘した。彼らは、重度に切断されたポリペプチドが錐体CNGチャネルを非機能的なものにし、この血統において全色盲を引き起こす可能性が高いことを示唆した。

0.0006再分類-意義不明のバリアント
CNGB3, TYR469ASP
このバリアントは、以前はMACULAR DEGENERATION, JUVENILEと題されていたが、その病原性が確認されていないため、再分類された。

若年性黄斑変性症と診断された8歳の女児において、Nishiguchiら（2005）はCNGB3遺伝子のc.1405T-G転座を同定し、tyr469からasp（Y469D）への置換をもたらした。この女児は1色覚症ヌル対立遺伝子である1148delC変異（605080.0002）も持っていたが、分離解析ができなかったため、複合ヘテロ接合と推定された。彼女には網膜疾患の家族歴はなく、視覚の訴えもなかった。

Hamosh（2020）は、Y469Dバリアントが283,474対立遺伝子中226個に存在し、gnomADデータベースではホモ接合体が1個存在し、対立遺伝子頻度は0.0008001であったと述べている（2020年5月1日）。

www.omim.org/entry/605080