CNGB1

●Previous symbols
CNCG2
CNCG3L
●Previous names
cyclic nucleotide gated channel beta 1
●Alias symbols
RCNC2
RCNCb
GARP
GAR1
CNGB1B
RP45
●Alias names
glutamic acid-rich protein
cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1

Kondoらによる2004年の研究によれば、CNGB1とCNGA1遺伝子から産生されるタンパク質は、一緒になって桿体光受容体の環状ヌクレオチドゲート（CNG）チャネルを形成します。このヘテロ4量体構造のチャネルは、細胞内のcGMP（環状グアノシン一リン酸）レベルの変化に応答して陽イオン電流を流すことができます。これにより、光に対する電気的応答が媒介され、私たちが光を感知する視覚プロセスの重要な部分を担っています。

簡単に言うと、この研究は、視覚伝達におけるCNGチャネルの中心的な役割を示しています。CNGB1とCNGA1の産物によって形成されるチャネルは、光の検出とその後の視覚信号の伝達に不可欠な機構です。細胞内cGMPの濃度が変化すると、CNGチャネルが開閉し、陽イオン（主にナトリウムとカルシウムイオン）の流れを制御することで、最終的には神経信号として脳に伝えられる光の感知を可能にします。

Retinitis pigmentosa 45　　網膜色素変性症45 613767 AR　3　

ヒトとウシの桿体光受容体cGMPゲート陽イオンチャネルに関する遺伝子クローニングとタンパク質発現の研究成果が、いくつかの重要な発見をもたらしました。このチャネルは、α（63 kD, CNGA1）とβ（240 kD）の2つのサブユニットで構成されており、さらに第3のサブユニットとしてγが存在することが示唆されています。

Ardellらの研究では、ヒトのGAR1タンパク質がcGMP-ゲート光受容体チャネルのβサブユニットをコードする遺伝子のN末端領域によってコードされる証拠が提供されました。これは、チャネルのβサブユニットが複数の機能的領域を含む複雑な構造を持っていることを示しています。

SugimotoらとChenらの研究によって、ウシの桿体視細胞におけるグルタミン酸リッチタンパク質、つまりγサブユニットの存在が明らかにされました。Ardellらは、このγサブユニットのヒト相当物をコードするCNCG3L遺伝子（GAR1とも呼ばれる）の特性を詳細に解析しました。その結果、299アミノ酸から成る約32kDのタンパク質が予測され、ヒトとウシの配列の間で高い同一性が見られましたが、全体的な相同性は60%に留まりました。

Ardellらによる別の研究では、ヒトのβサブユニット全体の配列が発表され、GAR1遺伝子がβサブユニットのN末端領域をコードしていることが確認されました。彼らはまた、βサブユニットが16番染色体上の遺伝子座から生成される2つの非重複転写ユニットからなり、それぞれが独立した転写産物を生成することを示しました。

これらの成果は、cGMPゲート陽イオンチャネルの構造と機能の理解を進める上で貴重な情報を提供します。また、ヒトとウシでの遺伝子およびタンパク質の類似性と差異を明らかにし、将来の生物医学的研究の方向性を示唆しています。

遺伝子構造に関して、Ardellら（1995年）の研究では、ヒトのCNGB1遺伝子が約11キロベース（kb）にわたる12個のエクソンから構成されており、これらのエクソンがタンパク質をコードする領域であることが示されました。さらに、この遺伝子の配列は、cDNAクローンから得られた配列と一致していることが確認されています。この発見は、CNGB1遺伝子の構造と機能に関する理解を深めるのに貢献しています。

Ardellら（1995年）による研究では、特定のプライマー対を使用して遺伝子の一部を増幅し、体細胞ハイブリッドDNAのPCR技術を用いて、CNCG3L遺伝子が16番染色体上に存在することを明らかにしました。さらに、蛍光in situハイブリダイゼーション技術によって、この遺伝子が16q13の位置にあることが特定されました。続いて、Ardellら（1996年）は、体細胞ハイブリッドDNA解析を用いて、CNCG2遺伝子も同じく16q13に位置することを示しました。

Gross（2018年）の研究では、CNGB1遺伝子が染色体16q21にあることが、GenBankに登録されているCNGB1配列（AF042498）と最新のゲノム配列（GRCh38）を比較するアラインメント分析によってマッピングされました。

補足説明：ここでの「マッピング」とは、特定の遺伝子がゲノム上のどこに位置しているかを特定するプロセスを指します。プライマー対はDNAを特定の領域から増幅するために使用され、PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）はその増幅プロセスを行う技術です。蛍光in situハイブリダイゼーションは、特定のDNA領域を染色体上で視覚的に確認するための方法です。

Zhongらの2002年の研究では、C末端に位置するロイシンジッパー相同ドメイン「CLZ」が発見されました。このドメインはサブユニット間の相互作用を促進し、特に三量体形成に重要であることが明らかになりました。彼らの実験では、CLZドメインを持つコーンCNGチャネルAサブユニットが、野生型と似たチャネルを形成することが確認されましたが、2量体や4量体のロイシンジッパーに置き換えた場合にはそのようなチャネルは形成されませんでした。これは、ヘテロマーCNGチャネルが3A：1Bの比率で組み立てられることを示唆しています。

TrudeauとZagottaの2002年の研究では、CNGA1サブユニットのC末端の一部を欠く変異体でも、Xenopus卵母細胞内で野生型と同様の機能的なチャネルを形成できることが示されました。しかし、この変異体とCNGB1サブユニットを共発現させた場合、チャネルは細胞膜に表出せず、電流を流しませんでした。これは、CNGA1のC末端とCNGB1のN末端間の相互作用がヘテロマーチャネルの膜への発現に必要であることを示しています。

ZhengとZagottaの2004年の研究では、ラットの嗅覚CNGチャネルサブユニットが特定の比率で組み合わさることで機能的なチャネルが形成されることが確認されました。この結果は、CNGチャネルのサブユニット組成がその機能と膜発現において極めて重要であることを示しています。

これらの研究は、CNGチャネルの構造と機能に関する理解を深めるものであり、特にサブユニット間の相互作用がチャネルの機能的な組み立てにいかに重要であるかを示しています。

遺伝子機能に関する研究結果を紹介します。1999年にKorschenらはグルタミン酸リッチタンパク質（GARPs）を、cGMPシグナル伝達の重要な要素として位置づけるホスホジエステラーゼ、グアニル酸シクラーゼ、および網膜特異的ATP結合カセット輸送体（ABCR）と相互作用する多価タンパク質として同定しました。この相互作用は4つの短い反復配列を介して行われ、GARPsの局在は主にグアニル酸シクラーゼとABCRがあるディスクのリム領域と切痕に限定されていますが、ホスホジエステラーゼはランダムに分布しています。GARP2は光によって活性化されたホスホジエステラーゼに強く結合し、その活性を強力に阻害することが明らかにされました。これらの発見から、GARPsが網膜におけるcGMPの代謝や光依存性プロセスを制御する可能性があると考えられています。

また、2009年のKizhatilらの研究では、環状ヌクレオチドゲート（CNG）チャネルを桿体外分節に正確に配置するためには、アンキリン-Gとの相互作用が必要であることが示されました。アンキリン-Gは桿体外分節に特異的に局在し、CNGチャネルと結合します。新生児マウスの網膜においてアンキリン-Gを減少させると、CNGチャネルの発現が大幅に下がり、CNGチャネルβサブユニットの変異体の実験はアンキリンGの結合がチャネルの桿体外節へのターゲティングに必要かつ十分であることを示しています。これにより、アンキリン-GがCNGチャネルの桿体外節の細胞膜への輸送に必要であることが確認されました。

これらの研究は、視覚信号の伝達に関わる分子メカニズムの理解を深める貴重な成果です。

Bareilらによる2001年の研究では、フランスの近親家族で見られる常染色体劣性網膜色素変性症（RP45; 613767）の原因遺伝子を特定するための調査が行われました。彼らは、既知のRP関連遺伝子座との連鎖を排除し、ホモ接合性マッピングを用いて疾患遺伝子を染色体16q13-q21に特定しました。この過程で、KIFC3とCNGB1の2つの候補遺伝子に焦点を当て、この家系においてCNGB1遺伝子の変異が疾患の原因であることを明らかにしました。

Kondoらによる2004年の研究では、67歳の日本人男性におけるRPの症例が取り上げられました。この患者では、CNGB1遺伝子のスプライス部位変異（600724.0002）がホモ接合状態であることが同定され、この変異がRPの原因であることが示されました。

さらに、Fuらによる2013年の研究では、163の網膜疾患関連遺伝子を対象に変異スクリーニングを行い、31の中国人家系から常染色体劣性RPを有する1家系において、CNGB1遺伝子の保存残基であるP530R（600724.0003）のミスセンス変異がホモ接合状態で同定されました。これらの研究は、CNGB1遺伝子変異が網膜色素変性症の原因の一つであることを示しており、分子遺伝学における重要な発見です。

これらの成果は、網膜色素変性症の診断、治療、および予防に向けた研究の重要な基盤を形成します。CNGB1遺伝子における変異の同定は、この疾患の分子機序の理解を深め、将来的には遺伝子治療などの新しい治療法の開発につながる可能性があります。

アレリック・バリアント（3例）：Clinvarはこちら

.0001 網膜色素変性症 45
CNGB1, GLY993VAL
常染色体劣性網膜色素変性症(RP45; 613767)に罹患したフランスの近親家族において、Bareilら(2001)は、罹患者がCNGB1遺伝子のエクソン30において2978G-Tのホモ接合体であることを見いだした。この変異は正常サンプルや他のRPサンプルでは認められなかった。Gly993は保存された残基である。ミスセンスG993V変化は、桿体cGMPゲートチャネルのβサブユニットの環状ヌクレオチド結合ドメインを変化させると予測された。

.0002 網膜色素変性症 45
CNGB1, IVS32DS, G-A, +1
学童期に夜盲に気づき、30歳で網膜色素変性症（RP45; 613767）の診断を受けた67歳の日本人男性において、Kondoら（2004年）は、CNGB1遺伝子のエクソン32のドナー部位（3444+1G-A）に、フレームシフトと最後の28アミノ酸の切断をもたらす新規のホモ接合性スプライス部位変異を発見した。

.0003 網膜色素変性症 45
CNGB1, プロ530ARG
網膜色素変性症（RP45；613767）の中国人患者において、Fuら（2013）は、CNGB1遺伝子のc.1589C-G転位（c.1589C-G、NM_001297.4）のホモ接合性を同定し、その結果、保存残基においてpro530からarg（P530R）への置換が生じた。この変異は家族内で疾患と分離し、1000 Genomes Project、dbSNP (build 135)、Exome Sequencing Projectのデータベースでは発見されなかった。

www.omim.org/entry/600724