CLN6

ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6
ceroid-lipofuscinosis, neuronal 6, late infantile, variant
CLN4A
CLN6_HUMAN
FLJ20561
HsT18960
nclf

CLN6遺伝子は、細胞内の特定の機能を担うタンパク質をコードする遺伝子で、その具体的な役割は完全には解明されていませんが、現在の研究から得られた情報によると、CLN6タンパク質は細胞の小胞体に位置し、タンパク質の処理（プロセシング）と輸送に関わっています。特に、このタンパク質は小胞体からリソソームへの特定のタンパク質や脂肪の輸送を制御する役割を持っているとされています。

リソソームは細胞の「消化器官」とも呼ばれる部位で、細胞内で不要になった物質や異常な物質を分解し、再利用するための重要な役割を果たしています。CLN6タンパク質がこの輸送プロセスを制御することにより、細胞が効率的に不要な物質を取り除き、細胞の健康と機能を維持するのに役立っていると考えられます。

このCLN6タンパク質の機能障害は、細胞内の物質の正常な処理と輸送の過程を妨げ、特定の病態を引き起こす可能性があります。たとえば、神経変性疾患の一つであるニーマン・ピック病や他のリソソーム蓄積症と関連があるかもしれません。これらの疾患では、リソソームの機能不全により細胞内に異常な蓄積物が溜まることが特徴です。したがって、CLN6タンパク質の正確な機能とそれが細胞内でどのように作用するかを理解することは、これらの疾患の治療法の開発に繋がる可能性があります。

Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 6A 　神経セロイドリポフスチン症6A 　601780 AR　3　

Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 6B (Kufs type)　　神経セロイドリポフスチン症6B(Kufs型) 204300 AR　3　

Gaoらによる2002年の研究では、後期小児神経性セロイドリポフスチン症（variant Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, vLINCL、別名CLN6A; 601780）に関連するCLN6（FLJ0561）遺伝子を特定しました。この疾患は染色体15q21-q23上の変異によって引き起こされることが示されています。ポジショナルクローニングという手法を用いて、彼らはCLN6遺伝子を同定しました。この遺伝子は、311アミノ酸から構成されるタンパク質をコードしており、7つの膜貫通ドメインを持つことが予測されています。このタンパク質の分子量は約36kDと推定されます。

ノーザンブロット解析を通じて、マウスとヒトの成体及び胚の脳、さらに末梢組織で主要な2.4kbのCLN6 mRNAの発現が確認されました。これは、CLN6タンパク質が脊椎動物全体で保存されており、おそらく基本的な生物学的機能を持つことを示唆しています。特に、このタンパク質は小胞体に位置し、細胞内でのタンパク質のプロセシングと輸送に重要な役割を果たしていると考えられています。

この発見は、CLN6関連の後期小児神経性セロイドリポフスチン症の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた重要な一歩となります。vLINCLは、細胞内の脂肪性物質の蓄積によって特徴づけられる進行性の神経変性疾患であり、これによって知能後退、運動能力の喪失、視力障害などの症状が引き起こされます。したがって、CLN6遺伝子とそのタンパク質製品の機能に関するさらなる研究は、この病気の治療法を見つけるために不可欠です。

Gaoらによる2002年の研究での発見は、CLN6遺伝子の構造に関する重要な情報を提供しています。彼らはCLN6遺伝子が7つのエクソンを含んでおり、ゲノムDNA上で約23キロベース（kb）にわたって広がっていることを明らかにしました。エクソンとは、遺伝子のコーディング領域のことで、タンパク質の合成に直接関与する情報を含んでいます。一方、ゲノムDNA上で23kbにわたって広がるということは、この遺伝子が比較的大きな領域を占めていることを意味します。

この発見は、CLN6遺伝子が持つ生物学的機能や、それが関与する可能性のある疾患の理解に貢献するものです。特に、CLN6遺伝子は特定の遺伝性疾患であるニーマンピック病タイプC（Neuronal ceroid lipofuscinoses, NCL）の研究において重要な役割を果たしています。NCLは、脳内のリソソームにおける脂質の蓄積によって特徴付けられる遺伝子障害です。

このような研究は、疾患の原因を特定し、将来的な治療法の開発に向けた基礎を築く上で非常に価値があります。遺伝子の構造を理解することは、その遺伝子が生産するタンパク質の機能や、遺伝子変異がどのように疾患につながる可能性があるかを理解するための第一歩です。

Gaoらによる2002年の研究では、人間の染色体15q21-q23の領域にCLN6遺伝子が存在することが配列解析を通じて明らかにされました。これは、後期小児神経性セロイドリポフスチン症（vLINCL）と関連している重要な遺伝子の位置を特定することに成功した例です。

さらに、Bronsonらの1998年の研究では、マウスのCLN6遺伝子がヒトの15q21-q23と相同性を持つ領域、つまりシンテニー（染色体上の遺伝子の順序が異なる種間で保存されていること）を示すマウスの第9染色体上に位置していることが示されました。これは、CLN6遺伝子が脊椎動物において保存された機能を持っている可能性が高いことを示唆しています。

これらのマッピング研究は、遺伝子の正確な位置を特定することで、疾患関連遺伝子の機能や疾患の発症機序の理解を深める上で不可欠です。ヒトとモデル生物間でのシンテニックな相同性の発見は、疾患のメカニズムを解明し、治療法の開発に向けた基礎的な研究を促進します。特に、マウスモデルを用いた研究は、人間での疾患の解析や治療法開発のための有力な手法として広く利用されています。このような相同性の情報は、特定の疾患に関連する遺伝子の機能を解析する際に重要な手がかりを提供します。

神経性セロイドリポフスチン症6A（CLN6A）

神経性セロイドリポフスチン症6A（CLN6A）は、遺伝性の神経変性疾患の一つであり、CLN6遺伝子の変異によって引き起こされます。この病気は、特に小児期後期に進行性の視覚障害、認知障害、運動機能障害などの神経系症状を引き起こします。

Gaoら（2002）の研究では、コスタリカの家系でエクソン3のG-T変換（変異606725.0001）、ベネズエラの家系でエクソン5のコドン欠失（変異606725.0002）という形で、CLN6遺伝子の変異のホモ接合性が2家系の患者において同定されました。これは、疾患の遺伝的基盤の理解において重要な一歩となります。

Wheelerら（2002）は、乳児期後期CLNの変異型（CLN6A）の患者において、CLN6遺伝子に6つの異なる変異を独立して同時に同定しました。これらの変異は、疾患の多様性と複雑性を示しています。

Sharpら（2003）は、CLN6A患者において8つの新たな変異を同定し、この疾患で発見されたCLN6変異の総数を18にまで増やしました。これらの変異のうち10個は1個のアミノ酸に影響を及ぼし、すべてが脊椎動物種間で保存されていました。疾患の進行パターンには個人差があるものの、特定の変異が特定の地理的地域や集団に特有であることが示され、特にコスタリカの患者群では特定の変異がより頻繁に見られました。

Chinら（2019年）は、視覚障害を伴わないCLN6Aの2人の兄弟姉妹と無関係の患者において、CLN6遺伝子に新たなホモ接合性および複合ヘテロ接合性の変異を同定しました。これらの変異は全ゲノム配列決定によって発見され、CLN6Aの診断と理解を深める上で重要な情報を提供しています。

これらの研究成果は、CLN6Aの分子遺伝学的解析における進歩を示しており、疾患の遺伝的多様性とその生物学的基盤の理解に貢献しています。これらの知見は、将来的な治療法の開発や診断方法の改善に向けた基礎となります。

神経性セロイドリポフスチン症6B（Kufs型病）

Arsovらによる2011年の研究とBerkovicらによる2019年の研究は、神経性セロイドリポフスチン症6B（Kufs型病）とCLN6遺伝子変異の関連性に関する貴重な情報を提供しています。これらの研究は、CLN6遺伝子における様々な変異が、進行性ミオクロニーてんかんと痴呆を伴うA型Kufs病の表現型にどのように関連しているかを明らかにしています。一方で、B型Kufsの症例ではCLN6遺伝子の変異は見られなかったことから、この病型は異なる遺伝的要因によって引き起こされる可能性があります。

Arsovらの研究では、CLN6遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が特定され、合計9種類の変異が同定されました。これらの変異は、進行性ミオクロニーてんかんと痴呆を特徴とするA型Kufs病の表現型と一致していましたが、遺伝子型と表現型の間には明確な相関関係は見られませんでした。

Berkovicらの研究では、13家系のうち4家系でホモ接合性変異体、9家系で複合ヘテロ接合性変異体が同定され、ほとんどの病原性バリアントがアミノ酸置換を引き起こすと予測されました。また、タンパク質の切断を予測する病原性バリアントもいくつか見られましたが、これらは乳児期後期の変異型に比べて少なかったとのことです。特定のヘテロ接合性ミスセンス変異が、乳児期後期の変異型と成人発症のKufs病の両方で観察され、発症時期は2番目の対立遺伝子の変異の重症度に依存していることが示唆されました。

これらの研究結果は、Kufs病の診断と治療に向けた理解を深めるための基礎を提供します。また、特定の地域集団での創始者効果の指摘は、遺伝的相談やスクリーニングの文脈で特に重要な情報となります。

Gaoら（2002）とWheelerら（2002）による研究では、劣性ニューロナルセロイドリポフスチン症（NCL）様疾患を示すnclfマウスモデルにおいて、Cln6遺伝子の変異が同定されました。この発見は、NCL疾患の研究において重要な進歩を示し、疾患の分子生物学的基盤の理解に寄与しました。

Kielarら（2009）の研究は、NCLの異なる2つのマウスモデル、Ppt1-ヌルマウス（CLN1疾患モデル）とnclfマウス（乳児期後期NCLモデル）の脳における軸索とシナプスの進行性破壊を詳細に報告しました。特に、この研究はシナプス病態が視床と大脳皮質で顕著であり、特に視床内で早期に発生することを明らかにしました。シナプス機能と細胞周期の制御に関わるタンパク質の発現レベルに変化が見られ、これらの変化は病態の形態学的な検出よりも前の段階、すなわち症候性の初期段階で観察されました。

この研究で注目されたのは、Vdac1とPttg1という2つのタンパク質が、NCLマウスの両系統で症候性前／早期時点において強固で有意な変化を示したことです。この結果は、これらのタンパク質がNCL病態の早期指標として機能する可能性があることを示唆しています。

これらの発見は、NCL疾患におけるシナプスと軸索が重要な初期病理学的標的であることを示しています。これは、NCLの早期診断や治療戦略の開発において重要な知見であり、特にシナプスと軸索の保護に焦点を当てた治療法が有効である可能性を示唆しています。このような研究は、NCLのより深い理解と将来的な治療法の開発に向けた基盤を提供します。

アレリックバリアント（18の選択例）：Clinvarはこちら

.0001 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6a
CLN6, GLU72TER
コスタリカの変型後期小児神経性セロイドリポフスチン症（CLN6A; 601780）の家族において、Gaoら（2002）はCLN6遺伝子のエクソン3のヌクレオチド317にGからTへの転座を同定し、停止コドン（E72X）を導入した。この変異はホモ接合状態で存在した。同じ変異はWheelerら(2002)によってコスタリカの6血統で証明されている。

.0002 セロイドリポフスチン症、ニューロン、6a
cln6, tyr171del
Gaoら（2002）は、CLN6遺伝子のエクソン5におけるコドン171（CTA）の欠失のホモ接合性を同定し、タンパク質産物からtyr171を欠損させた。

.0003 セロイドリポフスチン症、ニューロン、6a
CLN6, GLY123ASP
コスタリカの家族において、Wheelerら（2002）は、変異型神経性セロイドリポフスチン症（CLN6A; 601780）がCLN6遺伝子の368G-A転移と関連しており、その結果、gly123からasp（G123D）への置換が生じることを発見した。

.0004 セロイドリポフスチン症、神経性、6A
CLN6, 1-bp欠損, 6G
Wheelerら(2002)は、ギリシャの家族において、CLN6遺伝子の1-bp欠失6delGのホモ接合性に起因する変異型後期小児神経性セロイドリポフスチン症(CLN6A; 601780)を発見した。これにより、glu2の後に29個の余分なアミノ酸を持つフレームシフトが生じた。

.0005 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6a
CLN6、1-bp ins、316c
Wheelerら(2002)は、変異型後期乳児神経性セロイドリポフスチン症(CLN6; 601780)のパキスタン人2家系において、25個の余分なアミノ酸を持つpro105の後にフレームシフトを生じる1-bp挿入、316insCのホモ接合を発見した。

.0006 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6a
cln6, 2-bp 欠失, 395ct
Wheelerら(2002)は、CLN6遺伝子に2bpの欠失、395_396delCTを発見した。これにより、asp131の後にフレームシフトが生じ、17個のアミノ酸が追加された。

.0007 セロイドリポフスチン症、ニューロン、6a
CLN6, ile154DEL
ポルトガルの家族において、Wheelerら（2002）は、CLN6遺伝子のエクソン4における3bpの欠失（460_462delATC）により、ile154コドンが欠損する（I154del）変異型後期小児神経性セロイドリポフスチン症（CLN6A; 601780）を発見した。

Teixeiraら(2003)は、ポルトガルのCLN6A患者における変異CLN6対立遺伝子の81.25％がI154del変異であると結論している。

.0008 セロイドリポフスチン症、神経細胞性、6A
CLN6, TYR221TER
変異型後期乳児神経性セロイドリポフスチン症（CLN6A; 601780）を有するトルコ人の兄弟姉妹2人において、Siintolaら（2005）は、CLN6遺伝子のエクソン6にホモ接合性の663C-G転座を同定し、tyr221からterへの置換（Y221X）をもたらした。この変異はトルコの対照染色体119本では同定されなかった。

.0009 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6a
CLN6, IVS5DS, G-T, +5
トルコ人の変異型後期小児神経性セロイドリポフスチン症（CLN6A; 601780）患者において、Siintolaら（2005）はCLN6遺伝子のイントロン5にホモ接合性のG-T変換を同定し、その結果、タンパク質の早期終止を伴うフレームシフトが生じ、機能的なCLN6タンパク質が存在しないことを明らかにした。この変異はトルコの対照染色体119本では同定されなかった。

.0010 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6a
CLN6、4-bp dup、267aacg
アイルランド人、フランス人、ネイティブアメリカン出身の神経性セロイドリポフスチン症(CLN6A; 601780)の患者において、Teixeiraら(2003)はCLN6遺伝子のエクソン3に4-bpの重複(267_268insAACG)を同定し、タンパク質の切断をもたらした。

Mooreら(2008)は、CLN6Aを持つ5家族の罹患者において、268_271dupと呼ばれるホモ接合性の4-bp重複を同定し、フレームシフトと早期終結(Val91GlufsTer42)をもたらした。この家系はすべてニューファンドランドの南海岸の出身であり、創始者効果を示唆している。

.0011 セロイドリポフスチン症、神経性、6b（kufs型）
CLN6, LEU67PRO
成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-6B（CLN6B；204300）を有する2人のイタリア人の兄弟姉妹において、Arsovら（2011）はCLN6遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した：エクソン3の200T-C転移はleu67-to-pro（L67P）置換をもたらし、エクソン4の308G-A転移はarg103-to-gln（R103Q；606725.0012）置換をもたらす。いずれの変異も高度に保存された残基で起こり、360本の対照染色体には見られなかった。患者はそれぞれ16歳と36歳で発症した。特徴としては、作用性ミオクローヌス、強直間代発作、遅発性認知症があり、運動失調はみられなかった。

.0012 セロイドリポフスチン症、神経細胞性、6b（kufs型）
cln6, arg103gln
Arsovら（2011）による成人発症の神経性セロイドリポフスチン症-6B（CLN6B；204300）患者において複合ヘテロ接合状態で認められたCLN6遺伝子のarg103-gln（R103Q）変異については、606725.0011を参照のこと。

.0013 セロイドリポフスチン症、神経性、6B（kufs型）
CLN6, LEU47PHE
神経性セロイドリポフスチン症-6B（CLN6B；204300）を発症したイタリア人女性において、Arsovら（2011）は、CLN6遺伝子のエクソン2にホモ接合性の139C-T転移を同定し、その結果、高度に保存された残基でleu47からphe（L47F）への置換が生じた。この変異は360本の対照染色体には認められなかった。患者は28歳で強直間代発作と大量のミオクローヌスを発症し、その後運動失調と痴呆を呈した。

.0014 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6B（クフス型）
CLN6, ARG6THR
Berkovicら（1988）によって以前に報告された神経性セロイドリポフスチン症-6B（CLN6B；204300）のカナダ人女性において、Arsovら（2011）は、CLN6遺伝子のエクソン1におけるホモ接合性の17G-C転座を同定し、その結果、高度に保存された残基においてarg6からthr（R6T）への置換が生じた。この変異は360本の対照染色体には認められなかった。患者は31歳で強直間代発作を発症し、その後ミオクローヌスと痴呆を呈したが、運動失調はみられなかった。Berkovicら(1988)は、両親と3人の弟妹は罹患していなかったと報告している。この患者には、死亡した罹患した姉と、17歳から発作を起こした母方の叔母がいた。両親の祖先はイタリアのフロジノーネ県の隣接する小さな町の出身であった。

.0015 セロイドリポフスチン症、神経細胞性、6a
cln6, 3-bp dup, 218ggt
CLN6A（601780）の15歳の女児（proband 1）において、Chinら（2019年）はCLN6遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した：トリプトファン-73の重複をもたらす3-bp重複（c.218_220dupGGT）、およびlys99-arg（K99R；606725.0016）置換をもたらすc.296A-G転移。変異は全ゲノム配列決定により同定され、サンガー配列決定により確認された。両親は変異の保因者であることが示された。患者の線維芽細胞を用いた解析では、CLN6のmRNA発現に変化はなく、CLN6の蛋白発現はわずかに増加していた。患者には発達退行、運動失調、進行性ミオクロニーてんかんがみられたが、視覚障害はなかった。

.0016 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6a
CLN6, LYS99ARG
CLN6遺伝子のc.296A-G転移（lys99-arg（K99R）置換をもたらす）については、Chinら（2019年）による変異型後期小児神経性セロイドリポフスチン症（CLN6A；601780）の患者において複合ヘテロ接合状態で発見された、606725.0015を参照のこと。

.0017 セロイドリポフスチン症、神経性、6A
cln6, met241ile
変異型後期乳児神経性セロイドリポフスチン症-6A（CLN6A；601780）を有する姉妹（proband 2）および兄弟において、Chinら（2019）は、CLN6遺伝子におけるc.723G-T転位のホモ接合性を同定し、met241-to-ile（M241I）置換をもたらした。この変異は全ゲノム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されたが、両親にはヘテロ接合状態で存在した。きょうだいの線維芽細胞で解析したところ、mRNAの発現に変化はなかった。線維芽細胞におけるCLN6タンパク質の発現はわずかに増加しており、CLN6の単量体型が有意に増加していたことから、この変異がタンパク質の二量体化に影響を及ぼしている可能性が示唆された。きょうだい児には発達退行や運動失調などの臨床的特徴がみられたが、視覚障害はみられなかった。

.0018 セロイドリポフスチン症、神経細胞、6b（kufs型）
cln6, ile117ser
神経性セロイドリポフスチン症-6B（Kufs型）（CLN6B；204300）の29歳女性において、Cherianら（2021）は、CLN6遺伝子のエクソン4にホモ接合性のc.350T-G転座を同定し、ile117-to-ser（I117S）置換をもたらした。この変異は次世代シークエンシングにより発見された。この変異の機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/606725