お知らせ

02/06

2021年2月10日(予定)NHKクローズアップ現代でNIPTに関して放送されます。
当院も取材を受けておりますので是非ご覧下さい。

07/02

週間新潮掲載の記事がヤフーニュースに掲載されました。
2か月ほどで消えるのでスクショを張り付けておきます。
news.yahoo.co.jp/articles/a87aec43a59f8b0c15009b6f64bdf48de9559e27

yahooニュース「新型出生前診断」の拡大で”ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

07/02

www.dailyshincho.jp/article/2020/07020559/?all=1&page=1

新型出生前診断」の拡大で“ビジネス化”加速の懸念 儲けに走るクリニックの手口

是非ご覧ください。

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17日(火)・18日(水)/24日(火)・25日(水)/31日(火)/

CIC遺伝子

遺伝子名: capicua transcriptional repressor
別名:
染色体: 19
遺伝子座: 19q13.2
関連疾患: Mental retardation, autosomal dominant 45
遺伝カテゴリー: Rare single gene variant-Functional/rare single gene variant

omim.org/entry/609236

分子の機能

CIC遺伝子にコードされているタンパク質は、ショウジョウバエのcapicua遺伝子のオーソログであり、転写抑制因子のhigh mobility group (HMG)-box superfamilyのメンバーである。中枢神経系の発達に関与していると考えられている。

CIC遺伝子は、ATXN1(601556)と相互作用する転写抑制因子をコードしている(Lu et al, 2017)。

Leeら(2005年)は、ショウジョウバエのCICが転写抑制を介してc-erbB(EGFR;131550参照)シグナルを媒介することが示されていたことから、ERBB2(164870)やERBB4(600543)の高発現が予後不良と相関する髄芽腫におけるヒトCICの発現を調べた。ヒトの正常および悪性脳を対象としたIn silico SAGE解析では、髄芽腫が最も高いレベルのCIC発現を示し、中枢神経系の腫瘍全般で発現が最も多いことが明らかになった。RT-PCRとin situハイブリダイゼーションにより、腫瘍細胞におけるCICの発現が確認されたが、その発現レベルは髄芽腫のサブタイプによって異なっていた。マウスの出生後に発達する小脳では、CICの発現と小脳顆粒細胞前駆体の成熟プロファイルとの間に強い相関関係があることが、in silico解析とin situハイブリダイゼーションによって示された。

Lamら(2006)は、マウス小脳の可溶性タンパク質複合体を調べ、野生型および拡張型Atxn1(601556)の大部分が、転写抑制因子Cicを含む大きな安定した複合体に集合することを明らかにした。Atxn1はCicに直接結合し、ショウジョウバエや哺乳類の細胞でCicのリプレッサー活性を調節しており、Atxn1を欠損させるとCicの定常レベルが低下することがわかった。興味深いことに、拡大したAtxn1の神経毒性を無効にするS776A変異は、生体内での変異Atxn1のCicとの結合を大幅に減少させた。Lamら(2006)は、Atxn1の機能に関する知見を得たと結論づけ、ATXN1のポリグルタミン路の拡大によって引き起こされるSCA1(164400)の神経病理は、新規のタンパク質相互作用ではなく、ネイティブなタンパク質相互作用に依存していることを示唆した。Lamら(2006)は、CICの大部分が生体内でATXN1と結合し、ATXN1は種を超えて保存されている8アミノ酸配列を介してCICと結合することを明らかにした。

Limら(2008)は、ATXN1のポリグルタミンの拡大が、異なる内因性タンパク質複合体のコンテクストにおいて、宿主タンパク質の機能に異なる影響を与えることを明らかにした。ATXN1のポリグルタミンの拡大は、RBM17 (606935)を含む特定のタンパク質複合体の形成を促進し、機能獲得メカニズムによってSCA1の神経病理に貢献している。一方、ポリグルタミンの拡大は、ATXN1とキャピキュアーを含む別のタンパク質複合体の形成と機能を低下させ、SCA1の神経病理に部分的な機能喪失メカニズムで寄与している。Limら(2008)は、このモデルによって、SCA1や他のポリグルタミン病の分子病態のメカニズムが解明されたと結論づけている。

Udpaら(2014)は、全ゲノム配列解析を用いて、海抜3,500メートルのBale高原またはChennek畑に住むエチオピアの高地性民族の2つの民族グループにおける高地適応に関与する遺伝子を同定し、CIC、LIPE(151750)、PAFAH1B3(603074)など8つの遺伝子を含む19番染色体上の領域を含む、多様性が著しく失われた領域を特定した。著者らは、これらの遺伝子の低酸素耐性における役割を、ショウジョウバエの小干渉RNAを用いて評価した。CIC、LIPE、PAFAH1B3のハエのオルソログであるCIC、Hsl、Pafahaをそれぞれノックダウンしたところ、低酸素環境での耐性と生存率が向上した。Udpaら(2014)は、これらの遺伝子が低酸素耐性に関与する進化的に保存されたタンパク質をコードしている可能性があると結論づけている。

発現

長瀬ら(1997)は、サイズ分割した脳内cDNAライブラリーから得られたクローンの塩基配列を決定することにより、部分的なCICクローンを得て、これをKIAA0306と命名した。推論された1,451アミノ酸の配列は、マウスのHMG-box転写因子Sox18 (601618)と弱い相同性を示した。RT-PCR解析では、CICがユビキタスに発現していることが明らかになった。

Leeら(2002)は、SOX(602148参照)関連遺伝子を特定するためのデータベースマイニングを用いて、ヒトとマウスの両方のゲノムにCICを同定した。ヒトのcDNAからは1,608アミノ酸のタンパク質が予測された。ヒトとマウスの遺伝子は92%の相同性を示し、HMGドメインでは100%の相同性を示した。CICの他のSOX遺伝子との類似度は、SOXサブファミリーの真のメンバーとして含めるには不十分であるため、CICはSOX関連HMGサブファミリーの新しいメンバーであると考えられる。発達中のマウスの中枢神経系をRT-PCRで調べたところ、CICは発達中のマウスの脳、特に小脳、海馬、嗅球の未熟な顆粒細胞に多く発現していることがわかった。

自閉症スペクトラム障害(ASD)との関係

CIC遺伝子のde novo loss-of-function(LoF)バリアントは、Simons Simplex CollectionのASDプロバンドで初めて同定された(Iossifovら、2014年)。この遺伝子の2つ目のde novo LoFバリアントは、Yuen et al., 2017のMSSNGイニシアチブの一環として、シンプレックスファミリーのASDプロバンドで全ゲノムシーケンスにより同定された。ASD症例における2つのde novo LoFバリアントの発見、LoF不耐性率の確率(pLI)>0.9、および予想以上の変異率(偽発見率<15%)に基づき、Yuen et al., 2017ではCICをASD候補遺伝子と決定した。Lu et al., 2017では、発育中のマウス前脳からCicを欠失させると、多動、学習・記憶障害、上層皮質ニューロンの成熟・維持に異常が生じること、一方、視床下部と内側扁桃体からCicを欠失させると、マウスの社会行動に異常が生じることが示された。また、Luら、2017年には、発達遅延・知的障害、ASD・自閉症的特徴、発作などの類似した臨床的特徴を有する5人の患者において、CICの機能低下バリアントを同定した。