CIC

●Previous names
capicua (Drosophila) homolog
capicua homolog (Drosophila)
●Alias symbols
KIAA0306

CIC遺伝子は、転写抑制因子をコードする遺伝子であり、ATXN1（脊髄小脳変性症1 SCA1の原因遺伝子）と相互作用します。この相互作用は、神経発達と神経機能の正常な調節において重要な役割を果たします。Luらによる2017年の研究は、CICとATXN1の間の相互作用がどのように脳の機能と疾患の発生に影響を与えるかについての理解を深めました。

CICは主に脳内で発現しており、転写抑制を介して多くの遺伝子の発現を調節します。ATXN1との相互作用により、CICの転写抑制活性が調節されることが示されています。この相互作用は、特に脊髄小脳変性症1（SCA1）などの神経変性疾患の文脈で重要です。SCA1はATXN1遺伝子の異常によって引き起こされ、運動調節の失敗や神経細胞の死につながります。

CICとATXN1の相互作用は、正常な神経機能の維持に必要であり、この相互作用の破綻が神経変性疾患の一因となる可能性があります。したがって、CICとATXN1の関係を理解することは、これらの疾患の治療法の開発に向けた新たなアプローチを提供する可能性があります。Luらの研究は、この相互作用の分子メカニズムとその生物学的意義を明らかにし、神経変性疾患の研究に貢献しています。

Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 45 常染色体優性知的発達障害45　617600 AD　 3

●自閉症スペクトラム障害（ASD）との関係
CIC遺伝子のde novo loss-of-function（LoF）バリアントは、Simons Simplex CollectionのASDプロバンドで初めて同定された（Iossifovら、2014年）。この遺伝子の2つ目のde novo LoFバリアントは、Yuen et al., 2017のMSSNGイニシアチブの一環として、シンプレックスファミリーのASDプロバンドで全ゲノムシーケンスにより同定された。ASD症例における2つのde novo LoFバリアントの発見、LoF不耐性率の確率（pLI）＞0.9、および予想以上の変異率（偽発見率＜15％）に基づき、Yuen et al., 2017ではCICをASD候補遺伝子と決定した。Lu et al., 2017では、発育中のマウス前脳からCicを欠失させると、多動、学習・記憶障害、上層皮質ニューロンの成熟・維持に異常が生じること、一方、視床下部と内側扁桃体からCicを欠失させると、マウスの社会行動に異常が生じることが示された。また、Luら、2017年には、発達遅延・知的障害、ASD・自閉症的特徴、発作などの類似した臨床的特徴を有する5人の患者において、CICの機能低下バリアントを同定した。（出典）

Nagaseら（1997）による研究では、サイズ分画された脳cDNAライブラリーから得られたクローンの塩基配列決定により、部分的なCICクローンが得られました。このクローンはKIAA0306と命名され、推定された1,451アミノ酸配列はマウスのHMG-box転写因子Sox18と弱い相同性を示しました。RT-PCR解析を通じて、CICのユビキタス（広範囲にわたる）な発現が明らかにされました。

Leeら（2002）は、SOX関連遺伝子を同定するためのデータベースマイニングを使用し、ヒトとマウスの両方のゲノムでCICを同定しました。ヒトのcDNAからは1,608アミノ酸のタンパク質が予測され、ヒトとマウスのCIC遺伝子は92％の同一性を示しました。特に、HMGドメインでは100％の同一性を示しました。しかし、CICの他のSOX遺伝子との類似度はSOXサブファミリーの真のメンバーとして含めるには不十分であるため、CICはSOX関連HMGサブファミリーの新しいメンバーとされました。発生中のマウス中枢神経系でのRT-PCRからは、CICが特に小脳、海馬、嗅球の未熟な顆粒細胞で高発現していることが示されました。

これらの発見は、CIC遺伝子が中枢神経系の発達において重要な役割を果たしている可能性があり、特に脳の特定の領域でのその表現パターンが、神経発達疾患や他の神経系関連の状態における機能的な意義を持つ可能性を示唆しています。

CIC遺伝子は転写抑制を介してEGFRシグナリングを調節することが示されています。髄芽腫においてCICの高発現が予後不良と関連し、特にERBB2とERBB4の高レベル発現と相関していることが分かっています。CICは中枢神経系の腫瘍で広く発現しており、髄芽腫では特に高レベルで発現しています。マウス小脳の発達中には、CICの発現が顆粒細胞前駆体の成熟と強く相関しています。

ATXN1（スピノセレベラーアタキシアタイプ1の原因遺伝子）は、CICと直接結合し、CICのリプレッサー活性を調節します。ATXN1のポリグルタミン鎖の拡張は、異なるタンパク質複合体の形成と機能に影響を与え、SCA1の病態に寄与しています。拡張型ATXN1はCICとの結合を弱め、CICの機能を減弱させます。

エチオピア高地住民の遺伝学的研究では、CICを含む複数の遺伝子が低酸素耐性に関与していることが示されました。これらの遺伝子のノックダウンは、ショウジョウバエにおいて低酸素耐性を向上させ、これらの遺伝子が進化的に保存された低酸素耐性メカニズムに関与している可能性が示唆されています。これらの発見は、CICが神経発達、腫瘍生物学、および低酸素適応の複雑な過程において重要な役割を果たしていることを示しています。

遺伝子構造に関して、2002年にLeeたちの研究チームはCIC遺伝子についての興味深い発見をしました。彼らは、この遺伝子が20個のエクソンを持っていることを突き止めました。エクソンとは、遺伝子の中で、実際にタンパク質へと翻訳される部分のことです。この発見は、CIC遺伝子がどのように働き、私たちの体でどんな役割を果たしているのかを理解する手がかりになります。

Nagaseら（1997）は放射線ハイブリッドパネルを使用して、CIC遺伝子を19番染色体にマッピングしました。その後、Leeら（2002）の研究により、ヒトCIC遺伝子の位置がさらに特定され、染色体19q13.2にマッピングされました。これらの研究は、CIC遺伝子の正確な染色体位置の特定に貢献し、遺伝的研究や疾患関連の研究におけるこの遺伝子の重要性を強調しています。

CIC遺伝子は、DNA結合転写因子であり、RNAポリメラーゼIIに特異的な転写調節領域配列に対するDNA結合活性を有することが予測されています。この遺伝子は、学習や記憶、DNAを鋳型とした転写の制御、社会的行動など、多様な生物学的プロセスに関与すると考えられており、RNAポリメラーゼIIによる転写の上流または肺胞形成において負の制御を行うことが予測されています。CICタンパク質は核小体に局在し、常染色体優性遺伝の知的発達障害に関与する可能性があります。

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ショウジョウバエのcapicua遺伝子のオルソログであり、転写抑制因子の一種である高移動度グループ（HMG）ボックススーパーファミリーに属します。CICタンパク質には、DNA結合と核内での局在に関与する保存されたHMGドメインと、保存されたC末端があります。N末端領域は、Atxn1（スピノセレベラーアタキシー1の原因遺伝子）と相互作用し、転写抑制複合体を形成することが研究で示されています。ATXN1のポリグルタミン拡大は、この複合体の抑制活性を変化させる可能性があることがin vitro研究で示唆されています。

CIC遺伝子の変異は乏突起膠腫と関連しているほか、DUX4やFOXO4との遺伝子融合をもたらす転座事象が円形細胞肉腫と関連しています。また、この遺伝子の偽遺伝子が染色体1、4、6、7、16、20およびY染色体上に複数存在し、選択的スプライシングにより異なるアイソフォームをコードする複数の転写産物が生じます。これらの特徴は、CIC遺伝子が脳の発達や機能、さらには特定の疾患の発生において重要な役割を果たしていることを示しています。

常染色体優性知的発達障害-45（MRD45; 617600）に関する分子遺伝学的な研究では、CIC遺伝子（612082）に関連する複数のde novo変異が特定されています。Luら（2017）による研究では、4家系5人の患者からCIC遺伝子の4つの異なるヘテロ接合性の切断変異またはフレームシフト変異が同定されました。これらの変異は、エクソーム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認されました。特に注目すべき点は、変異がすべてde novoで生じ、一部のケースでは変異対立遺伝子にモザイクのある未罹患の親から受け継がれている可能性があることです。このことは、CIC遺伝子における変異がMRD45の発症に直接関与していることを示唆しています。

さらに、Vissersら（2010年）による別の研究では、MRD45の男児からCIC遺伝子にヘテロ接合性のde novoミスセンス変異（R292W; 612082.0005）が同定されました。これらの発見は、知的発達障害の背後にある複雑な分子メカニズムを解明する上で重要な一歩となります。

また、Bettegowdaら（2011）による体細胞突然変異に関する研究では、乏突起膠腫においてCIC遺伝子およびFUBP1遺伝子の変異が発見されました。これらの変異の多くはタンパク質の切断をもたらすと予測されており、これらの遺伝子がオリゴデンドロサイトの生物学と病理学において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

これらの研究結果は、CIC遺伝子が知的発達障害だけでなく、特定のがんの発生にも関与している可能性があることを示しており、将来的な治療法の開発に向けた貴重な情報を提供しています。

Ewing様肉腫の2症例において、Kawamura-Saitoら（2006）は染色体転座t(4;19)(q35;q13)を同定しました。この転座により、染色体19q13のCIC遺伝子のエクソン20と、染色体4q35のDUX4（D4Z4反復領域内のコード領域）が結合し、CIC-DUX4融合転写産物が生じました。このキメラタンパク質は、CICのHMGボックスとTLE結合部位を含む大部分のシーケンスと、DUX4のC末端がフレーム内で融合しており、DUX4のN末端DNA結合ホメオドメインを含んでいませんでした。逆のDUX4-CICの相互転写物は観察されませんでした。

CIC-DUX4融合タンパク質をマウスの線維芽細胞にトランスフェクトすると、アンカレッジ非依存性の増殖が誘導されることが示されました。
アンカレッジ非依存性の増殖とは、細胞が特定の物理的な基質や細胞外マトリックスに付着することなく、培養液中で浮遊状態で成長し分裂する能力を指します。正常な細胞は一般的に、細胞外マトリックスや培養皿の底面などの基質に付着して成長する必要がありますが、がん細胞などの変異細胞はこの条件を必要とせず、浮遊状態でも生存し増殖することができます。この性質は、がん細胞が体内で転移を起こしやすい一因となっており、がん細胞の特徴の一つとされています。

一方、CICは本来転写抑制因子でありながら、このキメラタンパク質はHeLa細胞にトランスフェクトされた際にレポーター遺伝子の転写を促進しました。
レポーター遺伝子とは、遺伝子の発現を可視化または測定可能にするために使用される遺伝子のことです。これらの遺伝子は、特定の遺伝子のプロモーターや調節領域の活性を調査するために、生物学や遺伝子工学の研究で広く利用されます。レポーター遺伝子の産物は、簡単に検出できるタンパク質であり、通常、発光、蛍光、色素形成、酵素活性などの測定可能な特性を持っています。
よく使用されるレポーター遺伝子には以下のようなものがあります。
ルシフェラーゼ：生物発光を生み出す酵素で、特に光を放出する反応を利用して遺伝子の活性を測定します。
GFP（緑色蛍光タンパク質）：緑色の蛍光を発するタンパク質で、細胞内での遺伝子発現の位置や量を観察するのに用いられます。
β-ガラクトシダーゼ：細菌由来の酵素で、特定の基質と反応して色を変えることで遺伝子発現を検出します。
クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）：抗生物質クロラムフェニコールを無効化する酵素で、遺伝子の活性を測定するのに使われます。
レポーター遺伝子システムを利用することで、遺伝子プロモーターの活性、転写調節因子の機能、細胞内のシグナル伝達経路の活性などを定量的に評価することが可能になります。この技術は、遺伝子の機能解析、薬剤スクリーニング、疾患モデルの研究など、多岐にわたる生物医学研究分野で重要なツールとなっています。

さらに、マイクロアレイ解析を通じて、ヒト骨肉腫細胞株にCIC-DUX4をトランスフェクトすると、ERM（ETV5）およびETV1の発現が有意に上昇するなど、遺伝子発現プロファイルに変化が見られました。クロマチン免疫沈降分析および電気泳動移動度シフトアッセイを用いて、キメラタンパク質がERMおよびETV1プロモーターに結合することが確認されました。

これらの結果は、CIC-DUX4融合タンパク質がEwing様肉腫の発症において重要な役割を果たしている可能性を示唆しており、この融合タンパク質が特定の遺伝子の発現を変化させることによってがん細胞の増殖を促進するメカニズムを提供しています。

脊髄小脳変性症1（SCA1）の病態理解に貢献する動物モデル研究では、ATXN1遺伝子内のグルタミン酸トラクトの拡大が正常な活性の調節を通じて毒性を引き起こすことが示されています。Bowmanら（2007）による研究では、脊髄小脳変性症1のノックインマウスモデルを用い、ATXN1のパラログであるマウスAtaxn1l遺伝子の役割を試験しました。彼らは、Ataxn1lレベルの上昇が変異型Atxn1による神経病理を抑制することを発見し、この過程が変異型Atxn1をCapicuaとの本来の複合体から置き換えることによって行われることを示しました。この発見は、脊髄小脳変性症1の選択的神経変性がATXN1の核心機能の調節から生じること、および神経変性疾患の病態メカニズムの理解にパラログの研究が重要であることを示しています。

また、Luら（2017）は、マウスの前脳におけるCic遺伝子のコンディショナルノックダウンが学習・記憶障害と多動を引き起こすことを発見しました。このノックダウンマウスは、皮質の上層ニューロンの成熟や維持に関わる欠陥を示し、これらの変化はCUX1レベルの減少と関連していました。これらの研究は、脊髄小脳変性症1の病態理解において、遺伝子相互作用と脳内の特定領域の変化が重要な役割を果たしていることを示しています。

ALELIC VARIANTS ( 5 つの選択例 )：Clinvarはこちら

.0001 知的発達障害、常染色体優性 45
CIC, ARG353TER
常染色体優性知的発達障害-45（MRD45；617600）の女児において、Luら（2017）は、CIC遺伝子におけるヘテロ接合性のde novo c.1057C-T転移（c.1057C-T, NM_015125.4）を同定し、arg353-to-ter（R353X）置換をもたらした。患者の細胞ではmRNAとタンパク質が50％減少しており、この変異はナンセンスを介したmRNAの崩壊とハプロ不全と一致する機能喪失をもたらすことが示された。この変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。

.0002 知的発達障害 常染色体優性 45
cic, 8-bp dup, nt1801
常染色体優性知的発達障害-45（MRD45；617600）を有する2人のきょうだいにおいて、Luら（2017）は、CIC遺伝子におけるヘテロ接合性の8bp重複（c.1801_1808dupAAGAGACC、NM_015125.4）を同定し、フレームシフトと早期終結（Glu604ArgfsTer127）をもたらした。この変異は患者においてde novoで発生し、罹患していない両親のうち1人は性腺モザイクと推定された。変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。

.0003 知的発達障害，常染色体優性45
cic, 8-bp del/1-bp ins, nt2571
常染色体優性遺伝の知的発達障害-45（MRD45；617600）を有する4歳の男児において、Luら（2017）は、CIC遺伝子におけるデノボヘテロ接合性のc.2571_2587delinsC変異（c.2571_2587delinsC、NM_015125.4）を同定し、フレームシフトと早期終結（Thr859AlafsTer63）をもたらした。この変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。

.0004 知的発達障害 常染色体優性 45
CIC, GLN992TER
常染色体優性遺伝の知的発達障害-45（MRD45；617600）を有する15歳の男児において、Luら（2017）は、CIC遺伝子におけるデノボヘテロ接合性のc.2974C-T転移（c.2974C-T、NM_015125.4）を同定し、gln992からterへの置換（Q992X）をもたらした。この変異は、変異対立遺伝子のモザイク（15％モザイク）であった罹患していない父親から受け継いだ。変異はエクソーム配列決定により発見され，サンガー配列決定により確認された。

.0005 知的発達障害，常染色体優性45
CIC, ARG492TRP
常染色体優性遺伝の知的発達障害-45（MRD45；617600）の男児（MR Trio 6）において、Vissersら（2010）は、CIC遺伝子におけるヘテロ接合性のde novo c.1474C-T転移（c.1474C-T, NM_015125）を同定し、arg492-to-trp（R492W）置換をもたらした。機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/612082